这种新的基因，可能让斑马鱼更“扛饿”

作者：方成池（中国科学院水生生物研究所）

文章来源于科学大院公众号（ID：kexuedayuan）

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从单细胞生物到“万物的灵长”，地球上复杂的生物如何由共同的祖先演化而来？这始终是生物学中未知的黑洞。

图1：物种演化树（图片来源：BBC）

随着分子生物学和基因组学的发展，人们发现不同物种的基因组大小和数目都存在着巨大的差异。例如有的支原体仅含有400多个基因，人类则含有2~3万个基因，而植物的基因数目则多达5万多个；即便是人类同它的近源物种黑猩猩相比，在短暂的~300万年中，人类也产生了380多个新基因——新基因也称作年轻的基因，是相对于古老的基因而言，特指那些在近期产生的基因（~50个百万年以内），它们通常只存在于某一个物种或某一谱系中。

这一现象说明，新的遗传结构和遗传元件的产生,在生物演化的历程中是一个普遍并且不断延续的过程。可以说新基因的产生为生物演化成复杂物种提供了可能。

研究新的遗传结构（新基因）的起源机制，实质上也是在对探究生命起源的本质。弄清楚了新基因会对物种带来哪些优势特征，对揭秘物种的形成及其生物多样性，具有重要的科学意义。

新基因起源，两条路

自然界中，新基因起源的分子机制主要包括两大类：

一类是利用已有的基因序列进行“复制粘贴”或重新组合，从而形成新的基因（图2.A），例如：基因重复 (gene duplication)、反转座(retrotransposition)、外显子重排(exon shuffling)、可移动元件(mobile elements)、基因水平转移(gene lateral transfer)、基因分裂与融合(gene fission and fusion) 等。

另一类则是通过从头起源 (de novo)的方式来合成，由一段“垃圾DNA”（不具有编码潜能的DNA序列），经过演化形成了可以转录的非编码RNA的基因，进一步演化成为了可编码蛋白的基因（图2.B）。

在这其中，反转座基因 (retrogene) 是以一种较为特殊的形式产生的新基因。它是由一个多外显子基因（称为“父”基因）的mRNA经反转座酶的作用形成cDNA后，重新插入到基因组中新的位置，形成一个新的“子”基因（图2.C）。

同“父”基因相比，“子”基因最大的特征是不包含内含子结构。因此，通过比较基因对之间的内含子结构特征，就能够很方便地分辨出哪一个是“父”基因哪一个是新产生的“子”基因——这也是鉴定新基因起源的一种重要的方法。

图2：新基因的形成模式

在通常情况下，反转座基因只拥有“父”基因的编码片段，而丢失了对应的调控序列。因此，为了能够转录成mRNA，它必须有一个新的调控元件（如启动子和增强子等），否则就会在进化的过程中积累大量的突变，而变成一个假基因，最终被自然选择所淘汰。部分反转座基因能够从插入位置的上游或者下游捕获到一定长度的编码序列和调控序列，从而形成一个可编码融合蛋白的嵌合基因，我们称之为反转座嵌合基因 (chimerical retrogene)，它是新基因产生的一个重要的源泉。

这些已经产生的新基因是怎样在生物体内保留下来的？又是如何影响生物演化的呢？这要从小小的斑马鱼说起

发现了斑马鱼里“半人马”基因

中国科学院水生生物研究所的科学家们利用生物信息学的方法分析了斑马鱼基因组中各个基因的结构，一共鉴定到了40多个反转座嵌合基因，其中一个新基因引起了他们的注意。

它是由一个高度保守的基因NAMPT经过反转座的过程形成了cDNA，并插入到基因组中其它的位置; 通过在其上游区域捕获到一段蛋白编码序列，形成了一个新的基因。

图3：新基因的形成

这个新基因可以编码一个融合蛋白，该蛋白的前半段来自于一个未知的基因，而后半段则来自于一个高度保守的NAMPT基因，因此科学家们称之为chiron基因（Chiron，喀戎，是古希腊神话中的一名英雄人物，他是半人马，拥有着人类的上半身和马类的下半身。他为人和善，极具正义感和智慧，也成为希腊诸多英雄的导师）。

科学家对新基因chiron的“身世”展开了细致的调查。结果表明，大约在4800-5400万年前，chiron基因产生于鱼丹 亚科鱼类之中，并在1~4 百万年前，特异性地在斑马鱼中产生了5个重复拷贝（chiron1-5）。chiron在最初产生后经历了一个相对快速的演化过程，chiron1由于受到转座子元件的插入可能演变成了假基因，而chiron2-5则受到了很强的功能约束力，很可能在斑马鱼中变成了功能基因。

图4：chiron 基因的起源、演化

功能基因？它到底有什么功能？它是如何影响生物演化的呢？

这个新基因，不止一个功能

通过检验chiron基因在斑马鱼各个时期和各个组织中的表达，科学家发现chrion基因很可能起源于胚胎早期的发育过程中，随着功能的演化其表达部位逐渐延伸到精巢中。

目前发现chrion基因主要有两种功能：

1. chiron基因在生物胚胎发育中起作用

传统观点认为在生物胚胎发育起重要作用的基因，应该是那些保守的古老的基因；但是通过Morpholino介导的基因敲降和CRISPR-Cas9基因编辑实验，科学家证明了chiron基因在斑马鱼的胚胎发育中起着必须基因的作用。

如果敲降斑马鱼的这个基因，胚胎发育到第3天时，呈现出发育缓慢、小眼、短尾、体侧较窄以及脑积水等现象。发育到第5天时，突变体的形态呈现出了更多的异常缺陷，表现为沉入鱼缸底部，失去游泳能力，最终导致胚胎死亡。

图5： 敲降chiron 基因后，斑马鱼的发育受到影响

而且，经过CRISPR-Cas9基因编辑的胚胎，相对于对照组，也呈现出较低的存活率。

图6：基因编辑后，斑马鱼的存活率受到影响

2. chiron基因可能决定了斑马鱼“扛饿”的能力

NAD+是一种重要的辅助因子，广泛参与生物体内的多种基础生理活动（如三羧酸循环和呼吸链），借此干预能量代谢，DNA修复，炎症，生物节律和压力抗性等关键细胞功能。在能量紧缺时（如缺糖、禁食、限制热量和运动），NAD+的表达水平会显著增加，用来抵抗饥饿压力。

chrion蛋白具有NAD+限速酶的功能，能够有效的提升细胞中NAD+的水平。因此，通过调节NAD+的水平，chiron基因可能起到了一种重要的生理稳态机制的作用，通过持续性地维持细胞中的NAD+水平，确保NAD+的充足性，进一步地提高斑马鱼群体对不同生态环境的适应能力，尤其是在食物短缺和能量匮乏的关键时期。

进一步研究发现，新基因chiron通过直接催化NAD+的限速反应，整合到了古老的核心网络NAD+合成通路中，并促进该信号通路中的两个能量代谢基因nmnat1和naprt发生了正向选择。因此，chiron的插入，很可能系统性地驱动整个NAD+生物合成通路的共同演化（图7）。

图7：chiron基因整合到NAD+信号通路

研究斑马鱼的基因，对人类有什么用？

大量实验数据证明，缺乏NAD+会引起代谢疾病，癌症，神经退行性疾病和衰老在内的多种疾病；而提高NAD+的水平能延缓哺乳动物的衰老和延长寿命。例如，在2019年，华盛顿大学的研究人员发现，通过给小鼠注射eNAMPT（chiron的“父”基因）可以增强其体内的NAD +水平，使得老年鼠的中位寿命显著延长了10.2％，最大寿命延长了15.8％。并且相比自然衰老的小鼠，注射eNAMPT的小鼠拥有着更加健康的外观和更高的生理活性。

那么，利用新基因chiron对整个NAD+合成途径（nmnat1和naprt）进行系统性地改善，也为提高细胞的NAD+水平提供了新的思路，有可能进一步地推动人类的抗衰老和延长寿命等生物医学领域的研究。

本文图片除声明来源之外，均由作者提供

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