我国科学家绘制肺腺癌分子图谱，给蛋白质“画像”有什么用？

作者：谭敏佳、翟琳辉（中国科学院上海药物研究所）

文章来源于科学大院公众号（ID：kexuedayuan）

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2020年7月9日，国际顶级学术刊物《细胞》Cell正式发表了由中国科学家完成的肺腺癌蛋白质组草图绘制工作，这为肺腺癌的精准医疗提供了宝贵资源。

蛋白质组是什么？为什么对于精准医疗如此重要？这项成果对于患者来说意味着什么？

你身体里发生了什么 蛋白质知道

DNA、RNA、蛋白质是生命体的物质组成重要生物大分子，并且组成了生命体遗传信息传递的中心。其中DNA是生命体遗传信息的存储载体，是一切生命现象的源头，RNA作为信息传递纽带，将DNA上携带的遗传信息传递给蛋白质，最后由蛋白质担任生命活动的具体执行者。因此研究DNA能告诉我们生命体会发生什么，而研究蛋白质则能告诉我们生命体正在发生什么。

蛋白质（图片来源：veer图库）

蛋白质是基因的终产物和功能的执行者，毫无疑问蛋白质（包括蛋白翻译后修饰）等分子水平的改变与疾病的发生发展有密切关系，蛋白质及其翻译后修饰的研究无疑是疾病生物标志物筛选、药物研发的核心内容之一。

以癌症治疗举例，下列药物都是能够精准“打击”蛋白质的：

赫赛汀，治疗转移性乳腺癌的一线药物。它是靶向人类表皮生长因子受体2(Her-2)的单克隆抗体，能特异性地识别受体酪氨酸激酶，切断肿瘤细胞的信号转导，细胞得不到增殖和扩散的信号指令，就会减缓生长，从而延长乳腺癌患者的生存期；

恩西地平，治疗急性骨髓性白血病的小分子靶向药。可以靶向肿瘤细胞中突变的异柠檬酸脱氢酶，减少细胞产生的毒性代谢物，同时也大大降低癌细胞对人体的杀伤力，恩西地平的出现为这种罕见疾病带来了福音；

维罗非尼，针对恶性黑色素瘤的BRAF抑制剂。能够通过靶向丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制致癌基因活性，这相当于关上了肿瘤疯狂生长的开关，遏制了失控的肿瘤细胞分裂，从而使肿瘤缩小甚至消失。

吉非替尼，治疗肺癌的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。针对肺癌的药物治疗一直是生物医药领域的热点和难点之一。表皮生长因子受体（EGFR）的异常高表达，会导致人体内EGFR相关信号通路的持续激活，从而导致包括肺癌在内的多种肿瘤的发生发展。吉非替尼通过对EGFR酪氨酸激酶的抑制从而进一步阻断EGFR信号通路的激活。

蛋白质组：给蛋白质画像，解码肿瘤的利器

因为蛋白质是生命活动的具体执行者，所以蛋白质是临床应用及研究中常用分子标志物和药物靶标。然而，蛋白质并非是基因信息“绝对忠实的传达者”。蛋白丰度的时空依赖性、蛋白质翻译后修饰、蛋白质间相互作用等生物学过程使得体内蛋白质的表达情况与基因组中记录的信息“有所偏差”。

比如某些疾病患者体细胞并未发生DNA（基因）层面的变化，仅在蛋白质的表达及修饰水平表现出病理特征。对于临床精准医学研究而言，仅仅分析基因水平和转录水平（RNA）的测序结果可能会使得我们错过一些诊断和治疗层面的“关键分子特征”。因此，对于蛋白质的研究能够作为基因研究的重要补充和不同维度的深层次延伸，帮助人们从不同分子层面认知生命活动现象，并直接锁定生命体功能执行者的动态。

蛋白质组学即是从蛋白质分子水平上给生命体内全部蛋白质进行精准“画像”，系统描绘生命体内蛋白质的表达、翻译后修饰、相互作用及其动态变化等精细“相貌”，进一步基于对该蛋白质分子“相貌”的精确解读，从而实现在蛋白质水平上获得关于生命体细胞活动（生理状态）、疾病发生发展（病理状态）等过程的整体且全面的认识。

如果我们得到了某种疾病患者的蛋白质组，相当于我们已经拿到了疾病患者体内蛋白质分子层面的“画像”。通过对该“画像”的解读，就可以看出疾病患者体内蛋白质表达、相互作用等“相貌”特征，通过与正常生理状态下蛋白质组“画像”相对比，二者 “相貌”的差别就能揭示疾病的发生发展机理。

深入分析正常状态和疾病状态的差别，能够有助于系统性、高通量寻找用于疾病诊断、预后等潜在标志物，为疾病的临床早期诊断、精准预后等提供丰富的资源和手段，同时也为针对性的靶向异常目标分子或阻断调控异常信号通路的药物设计和研发提供崭新的思路及目标，从而实现疾病的精准治疗。

（图片来源：veer图库）

不要觉得这离我们很远。2019年，我国科学家对肝癌的蛋白质组学研究就给肝癌患者带来了希望。

研究人员通过分析蛋白质组数据，将早期肝细胞癌患者分成三种蛋白质组亚型：第一类患者仅需手术，要防止过度治疗；第二类患者需要手术加其他的辅助治疗；第三类患者占比30％，术后发生复发死亡的危险系数最大。他们进一步分析了第三类患者的蛋白质组数据，证实胆固醇酯化酶在肝癌中的重要作用。研究人员还验证，针对胆固醇酯化酶SOAT1的抑制剂——“阿伐麦布”，有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的潜在靶向治疗药物。

肺腺癌：一块难啃的硬骨头

在我国，每年肺癌发病人数超过70万，死亡人数超过60万（a）。而在美国，根据2020年美国癌症学会的最新流行病学统计显示（b），其每年因肺癌而死亡的人数，甚至高于另外三种最高发肿瘤（乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌）死亡人数的总和。肺腺癌是肺癌最大的病理类型，并且发病率在我国呈现逐年上升的趋势。

肺癌在临床上根据病理分类，主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两类。其中非小细胞肺癌约占85%。肺腺癌是非小细胞肺癌中占比最大的癌症，约占非小细胞肺癌发病率的50%。相比于其他肺癌病理亚型，非吸烟的肺腺癌人群比例明显偏高，表明其发病机制的复杂性。随着烟草的控制，其他肺癌亚型的发病比率在逐年下降，而肺腺癌发病比率在逐年上升。

（图片来源：a. 阿斯利康医学部；b. 美国癌症学会《Cancer Facts & Figures 2020》统计)

虽然近年来，以基因组学技术驱动的“靶向治疗”、“免疫治疗”等肺腺癌治疗有了飞速发展，也实现了部分肺腺癌病人的精准治疗。然而，目前仍然有相当大比例的病人缺乏精准治疗的手段，肺腺癌的精准诊疗仍然在临床上面临重大需求。

之前，人们对肺腺癌的系统化分子水平的认识几乎都是在基因组层面。然而，大规模基因组学研究表明，东、西方人群的肺腺癌基因背景呈现出明显的差异性，西方人群肺腺癌人群基因主要包括TP53，KRAS，KEAP1，STK11和EGFR等。而相比于西方人群，包括中国在内的东亚人群中，EGFR基因突变频率明显增高。其中，含有EGFR基因突变的非吸烟女性约占全部肺腺癌的40%到50%。东西方人群肺腺癌基因背景的巨大差异性，也暗示了两者差异性的治疗策略。因此，全景绘制肺腺癌人群蛋白质分子图谱，对于肺腺癌病理机制的更深入认识，早期诊断生物标志物与药物治疗靶点的发现，以及实现更精准、更有效的肺腺癌治疗具有重大的科学意义。

（图片来源：veer图库）

此外，在临床实践中，由于包括肺腺癌在内的肺癌早期阶段往往症状不明显，容易被病人忽视，多数患者确诊时常常已经处于中晚期，导致错过最佳治疗时机，这是影响肺癌治疗效果的一个重要因素。因此，发现高效灵敏的诊断标志物和潜在新型药物治疗靶点，是实现肺癌诊疗突破的重要途径。应用蛋白质组学的方法筛选和发现具有临床应用价值的肺腺癌预后生物标志物，可以规模化发现与肿瘤发生、发展、预后、分型相关的标志物和药物靶标，有效缩短传统技术发现临床诊疗标志物和药靶的研究历程。

在本次研究中，中国科学院上海药物研究所谭敏佳团队联合军事科学院军事医学研究院、国家蛋白质科学中心（北京）贺福初团队、汪宜团队，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院程书钧、肖汀团队，上海交通大学李婧等团队，在国际上首次对肺腺癌开展了大规模、高通量、系统性的全景蛋白质组学研究。

研究工作对103例临床病人的肺腺癌和癌旁组织进行了蛋白质表达谱和磷酸化翻译后修饰谱的深度解析，最终共鉴定到11119个蛋白产物和22564个磷酸化修饰位点，同时整合临床信息和基因组特征数据分析，深度构建了基于蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景。该研究从蛋白质水平系统描绘了肺腺癌的分子图谱，并发现了与病人预后密切相关的分子特征，特别是发现了中国人群肺腺癌两个主要基因（TP53和EGFR）突变人群的蛋白质分子特征。

关于肺腺癌，我们多了哪些了解

之前我们说过，蛋白质组学就像是给蛋白质“画像”，那么，通过这次画像，我们获得了哪些重要的信息？

1. 深入认识了肺腺癌病理机制

该研究工作整合临床信息和基因组特征数据分析，深度构建了基于蛋白质组的肺腺癌分子图谱全景。研究还系统地揭示了肺腺癌预后良好与预后不良人群的蛋白质组特征，发现预后良好的肺腺癌与脂肪酸代谢、氧化磷酸化等分子生物学过程密切相关，而预后不良的肺腺癌则主要与肿瘤上皮-间质转化密切相关。特别是发现了中国人群肺腺癌两个主要基因（TP53和EGFR）突变人群的蛋白质分子特征，这对于中国人群基因背景下的肺腺癌诊疗具有针对性的意义。

2.发现了疾病诊断生物标志物

该研究通过蛋白质表达与预后的关联性分析，系统性筛选到27个具有血清学检测价值的肺腺癌潜在预后标志物，通过对代表性标志物HSP 90beta进行了近一千例的独立人群（包括肺腺癌癌症病人和健康人）的血浆样本确证，发现在肺腺癌病人血液中该蛋白的浓度显著高于正常人，并且该标志物的蛋白浓度与肺腺癌不良预后密切相关。

3.发现了药物治疗靶点

此外，该研究还基于蛋白质组学数据、病人临床预后信息、已知药物靶标数据库等资源，系统筛选到11个针对肺腺癌潜在的药物靶标，并且还筛选到若干个肺腺癌特定突变亚型的潜在药物靶标。

4.实现了更精准的肺腺癌分子分型

在该研究中，研究人员利用蛋白质组表达谱数据将肺腺癌分为三个蛋白质组亚型（I型、II型、III型）。其中，I型与细胞代谢和肿瘤微环境密切相关，临床信息显示该型主要为临床早期人群，并且预后最为良好；III型与细胞稳态及增殖密切相关，其主要为临床中后期人群，呈现出肿瘤分化程度较低，基因突变负荷较高等特征，并且预后最差；II型则是I型和III型的过渡状态，这部分人群预后程度介于I型和III型之间。结合磷酸化修饰谱数据分析，此项研究还揭示了不同亚型群体间激酶活性的特征，为肺腺癌的更精准分型和治疗提供依据。

写在最后

该研究工作首次大规模、系统性构建了肺腺癌的蛋白全景图和分子亚型特征，揭示了中国人肺腺癌的分子特征及预后和诊疗生物标志物，为肺腺癌的精准医疗提供了重要资源和线索。

该工作是“中国人蛋白质组计划”继肝癌、胃癌工作之后取得的又一重大成果，也是中国科学家主导的“蛋白质组学驱动的精准医学”的又一次重大突破。在该研究工作中，研究人员初步探索了通过血浆这种取材和量化方便的载体，为精准预测肺腺癌等肿瘤的发生和恶性进展提供了研究思路。

该研究为肺腺癌治疗提供了多种可能将来应用于临床的候选药物和预后生物标志物，对指导患者临床用药、改善生存期具有巨大潜在临床应用价值。后续的工作中研究人员将继续围绕这些靶标进行深入的验证分析，努力将该成果向临床转化推进。当然，将该研究成果推进到实际的临床应用还有很多工作需要进一步开展。

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