汤楠：因新冠而受损的肺能复原吗？｜女科学家去哪儿了

“我真心认为，只要是一个相对比较健康的肺，感染新冠之后都是会恢复的。”

——汤楠

受访 | 汤楠（北京生命科学研究所高级研究员）

采访 | 韩若冰

在肺研究领域，“肺再生”曾长久以来被认为是不可能之事。这里说的再生，指的是肺脏损伤后的修复，包括肺泡（肺脏用来交换气体的单位）结构的重建和纤维化的消退。

去年疫情初期，国内的新冠肺炎重症患者的预后情况牵动人心，不少轻症患者也对自身肺部的康复前景忧心忡忡。

直到2020年7月6日，《细胞研究》(Cell Research) 杂志在线发表了一篇关于新冠肺炎患者肺泡再生的文章[1]，研究通过分析两名成年COVID-19患者的肺组织，观察到在病毒性肺炎感染后期，肺泡干细胞（AT2）能够增殖并分化为负责气体交换的肺泡I型样上皮细胞（AT1），表明急性损伤后的成年肺仍然拥有一定的修复能力。

带领这项研究的专家，正是今天文章的主角——汤楠博士。

如今，越来越多的临床证据显示，一部分早期幸存者的肺正在慢慢自我修复。与此同时，如何促进肺的恢复和再生的研究也变得更加火热。汤楠认为，这确实是基础研究应当集中力量做的事情。

人物简介

汤楠博士于2012年加入北京生命科学研究所，自2019年至今任该所高级研究员，主要研究方向为肺再生机制，以及重症、难治性肺病的病理及治疗。1993年，汤楠获西安交通大学医学学士学位，2005年于加州大学圣地亚哥分校（UCSD）分子病理学系获博士学位，2006-2012年期间在加州大学旧金山分校解剖发育生物学系进行博士后研究。

图片授权：汤楠

“我自己都忘了，当年的理想是拥有一个属于自己的实验室”

1993年医学本科毕业之后，汤楠进入西安交通大学第一附属医院，成为一名临床医生。几年后，为了实现自己的研究理想，她放弃了这份稳定的工作，赴美继续求学。在完成博士学位之际，她也没有听从导师的建议，选择经费更充足的乳腺发育研究，而是凭借一腔热情进入了“冷门”的肺研究领域。回顾这些人生中的关键节点时，汤楠说，对她而言，做出这些决定并没有特别困难。

返朴：医生在当时很多人看来已经是非常好的职业，您为什么又选择去国外求学？

汤楠：90年代末的时候我在国内读研究生，当时用的还是水浴锅的PCR，吱吱响还特别慢，我就特别渴望去发明这种技术的国家看看。美国那时候对我们来说还是传说里的，没有那么多信息接触的，现在的情况就完全不一样了。当时既然有出国的机会，我也一直挺喜欢做科研，就直接去了，没有太多稳定方面的考虑。

而且即便是在90年代末，好的医生也大都是做科研做得好的医生。医院已经很注重通过科研成果去评级，所以我觉得选择去做科研是顺其自然的，这不只是我一个人的想法。

返朴：您做医生的这段经历，对您以后做研究最大的帮助是什么？

汤楠：做医生的经历特别有用，主要体现在两点。一是基于我对很多疾病的认识和了解，在去听研究报告的时候，有时候能够听出其中和临床脱节的问题。

第二点，我觉得是因为自己学过医，所以很注重生理和病理方面的问题，不过从研究项目的全局来看，这样可能既有好处也有坏处。毕竟，根据体内的分子生理工作，去找到蛋白互作（protein-protein interaction）和相应的生化机制还是很难的。

返朴：您在国外后来决定往肺研究方面转的时候，导师有不同意见吗？

汤楠：我在UCSD的博士生导师叫Randy Johnson，他属于比较“放手”的导师，不会给你特别多的人生建议。不过我说了我博后申请了UCSF（加州大学旧金山分校）的Gail Martin实验室，Randy也会问我为什么。我说我想做气管分支发育，他说做乳腺研究也很好，经费更充足，“以后你就知道经费有多么的重要了”。但他也只是建议，并不会强烈反对我的选择——我们难道不就是因为兴趣才做科研吗？

返朴：您当时有考虑肺研究领域经费少的问题吗？

汤楠：我完全没有这个顾虑。第一可能真的是不懂，用现在的话说是“too young too simple”。第二，我想在博后期间做开创性的研究。

我本来是做血管发育的，在器官形成过程中，血管会伴随着主要组织结构发展，就比如主要组织搭了一座楼，血管就像布线一样布好了，它是有一定规律的，后来我了解到，肺的每一个大气管都会伴随着一根血管往前走，我觉得这是一个非常好的研究模型，是我当时特别想做的事情。所以当时也没有想那么多，就是相信我一定会有所成就的，还是有点莽夫状的感觉，傻乎乎地就去做了。

近来有次回家，母亲拿出了汤楠大学毕业时的同学录。汤楠回忆说：“我们那代人的同学录，封面要写上自己的名字，最好贴张照片，还要写上最大的理想是什么，我没想到我当时的理想就是——拥有一个属于自己的实验室。我觉得特别amazing！我都忘了自己曾经的理想。”

虽说淡忘了同学录上的“豪言壮语”，汤楠的工作和成绩都彰显了她未忘初心。博后期间，汤楠专注于肺脏发育，探究受精卵如何一步步发育形成肺的器官，加之对成年肺的结构和细胞组成的了解和兴趣，她逐渐发现了内心最喜欢的东西，那就是：做肺再生和疾病相关的研究。从2012年回国加入北京生命科学研究所以来，汤楠不但真正拥有了自己的实验室，更是带领团队解决了领域内多个悬而未决的问题。

“被预印本拒过，我的人生完美了！”

在汤楠还是一名医学生的时候，当时学界的共识是，肺一旦受损便不能再生。世界上第一篇报道成年人出现新的肺部生长的文章[2]发表至今还不足十年，可以说“肺再生”仍然是一个较新的概念。汤楠一直期望有更多的研究者对这一领域产生兴趣，她喜欢与专科医生交流合作，也会带着问题和其他学科的专家沟通，学术上的拓荒不是茫茫黑夜漫游，而是互相照亮方向。

返朴：您所关注的肺再生还有肺的常见疾病领域，整体的科研进展处在哪一个阶段？

汤楠：都还是在非常基础的阶段。比如说我们2020年初发表的文章[3]，才真正第一次了解肺纤维化到底是哪个细胞出问题了，又是怎么出问题的。

我在美国的时候，不少人认为肺病不是富人得的病，而是发展中国家面临的问题。但其实随着人的寿命增加，肺病也可以认为是一种衰老性疾病，大家都非常需要这方面的研究。比如特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF），我们叫做不是癌症的癌症，病人通常发病就2、3年就去世了，也有很多名人死于IPF，所以肺病不能说就是“穷病”。

很多的肺疾病，包括慢性阻塞性肺病（简称慢阻肺，chronic obstructive pulmonary disease, COPD ）这种大病，在WHO全球死亡原因前十位里面，它到底是怎么发生的，科学家至今没有找到病因。

目前肺里发现的分子靶点主要是针对哮喘的，也研发出了一些相应的支气管舒缓剂。但像肺纤维化、COPD这几个大病的分子靶点不是特别多，还有非常大的发展空间。所以我每次出去交流的时候，都非常欢迎研究者加入到肺领域，因为我们有太多未知的问题，很有希望发现新东西。

返朴：您有和其他领域的研究者沟通合作的事例吗？

汤楠：我特别喜欢跟其他领域的专家合作，比如说我们实验室早期做力学有关的项目，和清华大学的杨春教授有合作，她是航空航天系专门做生物力学的。再比如我们遇到图像上解释不了的问题，会寻求清华大学的胡煜成博士的支持。目前的合作者还包括我们研究所的免疫学专家徐墨老师等等。

肺研究相对来说是一个比较传统的、狭窄的领域，其实我希望能有更多跨学科的互动交流，这样才能帮助你发现自己不了解的事情。

在新冠肺炎患者里面，许多患者死亡的直接原因是重症炎症风暴和急性呼吸窘迫综合症（acute respiratory distress syndrome, ARDS），X光拍出来是“大白肺”，肺里充斥了无数的免疫细胞。然而这么重要的问题也难以解决，因为免疫学家虽然了解血液里的免疫，但还不够了解肺里的免疫。我希望在疫情发生后，能够有更多的人关注如何跨学科地解决肺脏疾病，因为这一定不是单一学科的疾病。

返朴：您在研究过程中，很多时候也会和医院、医生进行合作，您是怎么寻找这样的合作伙伴的？

汤楠：基本上都是我主动找医生合作的，他们都很愿意跟我合作，这种交流对我的帮助也很多，这方面我感觉我是很幸运的。

我们主要的合作伙伴是中日友好医院的医生们，王辰院士的团队。我特别愿意跟医生们进行交流，也很佩服他们。虽然工作忙，但他们对科研很有追求，看得出来是出于真心喜爱。比如曹斌老师，经常给我发他读到的文章，我们也会讨论具体靶点、具体分子、发病机制这些问题。

还有比如说和陈静瑜老师的合作，他是中国肺移植的第一人，掌握了各种终末期肺病的样本。虽然小鼠的肺脏和人的肺脏已经非常相似了，但是只依赖动物模型还是不能完全还原人体的疾病。在美国，研究者有条件获得健康人的肺样本，因为有许多健康的器官捐献者，你在获得驾照的时候，都会填写愿不愿意捐献器官，而国内的这类项目还非常少。

一开始也是我主动去找陈老师的，问能不能跟他合作。我自己并不满足于仅仅是发论文，因为发了论文并不代表你的发现就可以产生转化，或者能够说明人体疾病中到底发生了什么过程。我比较注重人体的真实情况。和陈老师这样的医生合作，拿到适量的人肺样本，能帮助我们真正理解已有的动物模型，或者进一步认识已经发现的靶点，是不是一个可以继续往下推进的研究。

返朴：您从医生那边获得一些样品，可以解决一些研究问题，那么如果医生有一些临床上的问题和您探讨，会不会也能碰撞出新的研究问题？

汤楠：当然会的，我觉得这是很重要的交流。一方面我自己是学医出身的，在医学院5年的训练很有用，熟悉查体、体征和各种术语，跟医生们交流起来基本上没有障碍。另一方面，我的临床经验毕竟还少，只有大内科的训练，和感染、肺纤维化等各个专科的专家交流起来，能了解和见识到更多临床问题。

我一直觉得应该加强 MD（医学生）和PhD（基础科研人员）的联系。有时候PhD的研究太基础，而MD太专业化，两者之间的鸿沟是很大的。医学生一开始就学生理、病理、药理、解剖，还有两年半的临床轮转，对疾病是有概念的。而MD的短板就是没有做过基础的科研，在具体疾病的研究上可能速度很快，但研究的深度上有时达不到开创性。而PhD如果没有医学背景，没有去了解过某种疾病，那么在研究小组里拿到一个表型，不知道它在生理上和病理上代表着什么，可能就会绕很多弯路。

返朴：您的团队关于新冠肺炎患者肺泡再生的研究也是和陈静瑜教授合作，这项研究是如何开展的？

汤楠：陈静瑜教授提供了肺的样本，是从两位做了肺移植的新冠病人身上换下来的肺。

人的肺再生过程一直没有找到标志物，比如说你拿到人肺组织，怎么知道它出现了再生？我们在前面的研究发现，人的肺泡干细胞再生过程中，会短暂地停留在一个状态，我们叫做中间态，它既不在肺泡干细胞里面表达，也不在肺泡的分化好的细胞里面表达，很难抓得住。但是单细胞测序就有这个本事，能够把这群细胞分离出来，我们就找到这群标志物了。所以拿到新冠患者的肺样本之后，我们就特别好奇，这里面会不会也存在肺再生过程？很高兴的是，我们真的看到了。

之前经常有患者和家属会写信或者打电话到我们实验室，说“老师，我得了新冠”，或者是“我爸爸得了新冠”，他们很担心不能恢复，有心理上的负担。我认为，虽然人肺再生不如小鼠那么稳健，但新冠患者康复之后，相对健康的肺都还是会自己慢慢恢复的。

我们也在努力发现可以促进和改善肺再生的方法，但问题在于，一方面你想去促进再生，另一方面，促进再生的过程本身就是一个干细胞激活和增殖的过程，可能诱发干细胞肿瘤，所以每一步走起来都如履薄冰。

汤楠笑言，新冠患者肺再生的研究在最初的投稿阶段还遭遇过“滑铁卢”。在完成了第一位患者样本的研究之后，团队迫不及待想要把新发现分享给全世界，于是选择了预印本平台bioRxiv，“我们当时的想法很简单，想给大家打一针强心剂”。bioRxiv在收到文章后，反馈说因为涉及到人体组织，建议团队转投给medRxiv。谁成想，medRxiv以研究只包含一个患者样本为由，也拒绝了登载，“我们当时都傻眼了，什么时候预印本还要看重大意义了？”

幸运的是，Cell Research的编辑很看重这篇文章的意义，在团队完成了第二例样本的研究之后，文章顺利发表。

“很多人没有意识到，读博是一个工作”

能把被预印本拒绝的事迹当作笑谈，汤楠说，这证明自己进入了一个更开心的阶段， 能够接受一些事情了。这是从无数次的挫折中洗练出的，也是一名成熟的研究者不可或缺的品质。汤楠坦言，研究总是会遇到停滞的状态，要是想真正发现一些特别有趣的事情，这是必经之路。

面对初入师门的新人，汤楠是导师，也是合作伙伴，她相信平等的关系，相信互相帮助和共同成长，更喜欢学生“不服来战”。所有人都说，要把精力放到更有意义的事情上。汤楠告诉学生，意义是每个人根据自己的理解来定义的，研究者要追求自己的兴趣所在。

返朴：您认为哪些核心的能力或品质能够帮助一个人成为优秀的研究者？

汤楠：我觉得第一点是求真。我们实验室的项目很多都是倒三角形的发展过程，一开始形势不明确，你就会四处突击，尝试各种假设，但如果大方向真正走对了的话，到后面就越来越顺利，所以我觉得要尊重事实，追求真理。

第二点是情绪稳定。我的任务就是一定要有担当，既要保证我自己情绪稳定，有坚定的信念，同时还有责任去鼓励学生。他们毕竟还年轻，可能眼下的研究就是未来五年唯一的课题，这个时候他们就需要强有力的支持，这样才能走下去。

返朴：您现在也带很多学生，您是怎么和学生沟通、相处的呢？

汤楠：就是平等。因为我性格比较活泼，哪怕想摆出特别威严的样子，有点震慑力，我装了一天也装不下去了，哈哈！

我也带过一些医生，我了解医生受训练的体系是很严格的，比如查房的时候，走路的位置和顺序都是有要求的。但我和他们这么说，做医生需要听话是很正常的，因为那些约束和守则是无数人的生命和鲜血写出来的，你不遵守的话就可能导致感染、操作不当甚至死亡，但科学是不一样的，科学鼓励你发现意外，所以你要挑战。我很喜欢学生挑战我，对我说“我觉得你想的不对”。当然，如果挑战我的话，得先过我的逻辑这一关，过关之后，我们就有了讨论的余地。

我比较喜欢我原来的导师Gail 和 Randy的风格，“You do whatever you want.” 我也不喜欢每天给学生分配任务，更喜欢比如说每周开一次会。学生做独立研究项目的时候，需要帮助的话大家一起讨论，高年级的博士生和博后也会参与。具体的实验设计上我不会干涉特别多，但是出来的结果我会提非常多的问题，找到其中的漏洞。

看着学生们从“小白”成熟起来，获得成功，还是觉得挺骄傲的。我没有把自己放在上级、导师这样的位置上，学生们是我的合作伙伴，能够真正地帮助我，尤其是能谈得来的学生，就跟朋友是一样的。

图片授权：汤楠

返朴：现在好像有一种普遍的情绪，感觉读博是一个很痛苦的过程，以前所期待的做学术的快乐不见了，您当年读书的时候遇到过这种情况吗？您怎么看待目前这种焦虑情绪？

汤楠：我们当年确实没遇到过，那时候心态纯粹很多。比如说我们那时候会有裸婚，只要互相喜欢，有一个小小的公寓住就会很开心。我大学刚毕业的时候工资也不多，和同学每天中午午休完，进医院上班的时候，院门口经常会有卖雪糕的，然后我们两个人过去看一眼就走，说今天又省了一块钱。

我那时候即使老大不小去当博后，也完全是出于对研究的热爱。现在的很多孩子可能会说，读博士是为了将来找一份好工作。我也不是要指责现在的孩子，毕竟时代不一样了，当年的快乐和现在的快乐不一样，压力也不一样。

很多孩子以为读博士是来上学了，其实他们没有意识到的是，从博士生涯开始的这一瞬间就已经是在工作了。我会跟所有刚来的学生讲，读博士是对工作习惯的培养，自我学习能力和工作能力完全是两回事。比如有的人学习很好，不善于交流，但是工作的时候就是需要交流，要和你的导师交流，要寻求帮助，也要帮助他人，建立你的社交网络。我觉得科研真正做得好的人，并不是平时说的那种书呆子，反而都是很会交流的。他们有能力把自己的瞬间火花式的想法用具体的语言讲出来，还能让别人理解到，这是本事。

读博作为一个工作当然很清苦，因为博士生的工资还是比正式工作要低一些，但是你在拿到博士学位的同时，也拿到了人生最宝贵的经验，我觉得要把这件事情想透。

返朴：对于年轻研究者，有时候不确定眼前的道路是不是值得走下去、能不能体现出价值。关于怎么建立信念，您有什么心得体会吗？

汤楠：其实我在做研究生和博后的时候，也会对自己的研究有一些不确定。但现在我会跟学生说，不管你的文章发到了哪里，你所经历的一切都是有价值的，我一直强调个人的成长。即使对我来说也是一样的，我还是会从每一个项目里学到新东西，不光是科学上的，还有对生活的、对人生的感触。很多学生抱着“不成功，便成仁”的态度，但我觉得你如果把这件事情想通了，人的成长就是不断学习和积累的过程，可能心态就会好一些。

我觉得也许每个人内心都有拯救银河系的期望，想要当英雄，但不是每个人都能够做到。即便读了博士，做了一段时间研究，其实很多人以后还是会改行的，但是自己学到的能力是不会丢的，人总会在社会上找到自己的价值——不一定是拯救一个病人，但是总是能够拯救某些人。

谈到未来的方向，汤楠说，还是想利用自己的长处，凭借对动物模型和对表型的深入理解，把肺的疾病模型不断建立起来。这样的研究意义重大，例如团队在去年建立了世界上第一个特发性肺纤维化（IPF）的小鼠模型，为后续的药物研发带来了难以估量的机会。虽然用汤楠自己的话说，这个模型是“莫名其妙、歪打正着地给做出来了”，但我们深知，每一个意外之喜，都来自科研工作者在困难面前的“欲罢不能”。

参考文献

[1] https://doi.org/10.1038/s41422-020-0369-7

[2] Butler, J. P. et al. N. Engl. J. Med. 367, 244–247 (2012).

[3] https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.027

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