塑造生命的“女娲之手”——调控生命成形的机械力

我们所处的世界处处都能感受到机械力的作用，对于显微镜下细胞也不例外。如今，科学家发现这些物理效应在生命形成中起着关键的作用。正如神话中女娲抟土造人，当细胞受到挤压、拉伸等“神力”的作用，它们才“组装”形成了我们所熟知的形态。现在我们就来看看调控生命形成的“女娲之手”究竟有多么神奇！

撰文 | 李娜（中科院上海高等研究院 国家蛋白质科学研究·上海设施）

相传创世女神女娲化生万物，用黄河的泥土，施以神力捏制了泥人，泥人便有了生命，女娲也被亲切地称为大地之母。虽说这是神话，却也不无道理，因为细胞在生长过程中，也受到挤压、拉伸等“神力”——机械力（mechanical forces）的作用，而且研究表明它所带来的物理效应正在深刻影响生命形成的过程。
将薛定谔的语言再推进一步

长久以来，科学家们一直致力于探寻“女娲造人”过程中起关键作用的那一点“神力”中隐含的科学原理。宇宙靠什么创造生命？生命是如何从有机小分子物质生成生物大分子物质？看不见摸不着的生物大分子物质又是如何进一步组成具有形态，能够行使生理功能的细胞、组织、器官、甚至生命个体的？

女娲造人丨图片来源：网络

物理学家薛定谔早在1944年就在他的科学著作What Is Life (《生命是什么》)中指出：“在有机生命体中存在一些微小的原子群，他们小到无法满足精准应用统计定律的要求，却能在生物体内发生的非常有秩序和规律的事件中起到支配作用。他们控制着有机生命体在发育过程中形成的各种可观测的宏观形状，同时也决定了有机的重要功能特征。所有这些，都是一种非常精准而有序的生物定律的体现。[1]”

《生命是什么》丨图片来源：豆瓣读书

薛定谔的预言，随着现代分子生物学的研究深入以及发育生物学技术的发展，逐渐得到了验证。细胞是生物有机体生长发育的基本单位。多细胞生物的发育，都是从单个细胞（受精卵）开始的。此时处于“静休期”的核染色质以弥散的状态分散在细胞中，之后通过细胞分裂和细胞分化两个重要的过程，以对数增长的方式不断增生，最后形成组织分明、功能完善的生物体。其中，胚胎就是细胞分裂和分化的结果。

胚胎分化过程中的形变丨图片来源：Nature[2]

实际上，在胚胎发育的初期，它不分前后，没有头尾，只是一个简单的、由多细胞组成的球体。随着发育进程的推进，平滑的细胞团开始发生改变。液体开始在球体中间聚集。细胞被一种神奇的力量赋予了流动性和特殊的标记，特定的细胞团被带到贴有自己标识的位置，在这些位置进一步分化为细胞层。细胞层折叠起来，形成心脏、肠道和大脑，行使特定的生理功能。现有科学研究表明，这个重要的发育过程中如果没有挤压、弯曲和拉扯，上面描述的一切都不会发生——正如需要女娲造人的那一点“神力”。生命是在一种特定环境中被“组装”起来的，与环境相适应的结构才是稳定的，而这种稳定结构的“组装”是需要有力学基础的。

早在1616年，英国生理学家哈维通过定量实验，提出了血液循环理论。其实这本质上应用了流体力学中的连续性原理（质量守恒定律）。而后来毛细血管的发现最终完善了血液循环理论，证实了力学与血液流动密不可分的关系，也为如今所说的心血管生物力学奠定了基础。随着生物医学工程和细胞生物学的发展，生物力学逐渐从宏观的肌肉-骨骼生物力学深入到细胞-分子生物力学，而机械力就是其中的一种。在过去的20年中，科学家正在不断探索机械力在发育的各个阶段、不同组织器官以及生物体形成过程中的重要作用。

《自然》杂志科学观察丨图片来源：Nature[2]

最近在顶尖学术期刊《自然》发表的一篇科技新闻观察中，自由撰稿人Amber Dance从机械力学的角度对“生命成形”的科学问题做了评述。作者访谈了世界多所著名高校与研究院所中从事发育生物学、细胞生物学、生物物理学甚至机械工程学相关研究的学者，大家都已经观察到了机械力在影响生命过程中的重要作用：从胚胎形成的早期阶段，到生命生长发育晚期的疾病诱因。法国马赛发育生物学研究所的发育生物学家Thomas Lecuit说：“机械力在形态上发挥作用的每个实例中都扮演了重要角色。”

现在，让我们来看看机械力究竟在生命发育的不同阶段究竟起了哪些作用。
胚胎发育早期

机械力在胚胎分化过程中就发挥着重要作用，未分化细胞能感知周围环境的机械力并根据其刺激的不同而向不同的方向分化。从对称球体的受精卵分化成胚胎，伴随着光滑细胞球对称性的破坏。分化过程中，组织形态的发生过程是由细胞变形驱动的，肌动球蛋白的收缩提供主要的机械力。在脊椎动物原肠胚形成的过程中，当外胚层出现组织流动时，会沿着胚胎边缘产生一种伸到胚胎前半部分的切向力，这种活跃的张力在很大程度上决定了胚胎的形成[3]。

居里研究所的Jean-Léon Maître研究团队在针对早期小鼠胚胎发育过程成像研究中发现，小鼠胚胎从最初的细胞球分化为一个巨大的充满液体管腔的过程中，细胞之间会形成一些小气泡。这些气泡中的流体来自小鼠胚胎周围的液体，可能因为受迫于胚胎外部高浓度水分子的流体压力而进入胚胎内部，而且来自各个气泡的液体会随着胚胎发育的过程而在细胞间隙之间流动，进而形成管腔[3]。研究人员通过对附着在胚胎细胞间隙的粘附蛋白进行观察证实了这种情况，随着管腔的形成，原本负责将细胞紧密粘连在一起的粘附蛋白聚集体随着细胞的分离，聚集状态被破坏。这项研究首次从实验角度证实了流体压力可以通过破坏细胞之间的联系，塑造胚胎成形。

不同物种的胚胎形成过程不同，它们所受机械力也会发生都独特的作用。比如在鸡胚胎干细胞的研究中，法国巴黎狄德罗大学Vincent Fleury研究团队发现，干细胞折叠成U形结构前，会形成较平且整体性较强的细胞形态。研究者首次采用了高分辨的时间延迟显微技术，将胚胎作为一个整体进行研究，通过测量胚胎上多个点位的速度参数以及粘弹性特征，对应胚胎相关的生物学参数（如细胞粘度、厚度、整体尺寸等），完成关于胚胎早期发育的运动模型。具体表现为：当干细胞中相关胚胎结构之间以一定的速度相互碰撞，U形结构的两端就会受力融合在一起。这个过程可以想象为U形马蹄铁的N级和S级相互合并的过程，这个过程也符合流体力学特征[4]。

鸡胚胎干细胞发育丨图片来源：Cell cycle期刊[4]

胚胎细胞的生长、增殖、分化和形状改变等过程受细胞微环境、机械力等多种因素的影响。科学家现多采用胚胎干细胞，对其开展外力应答过程的科学研究，为阐明胚胎早期发育和分化机制、开发克隆和再生药物提供数据支持。
形成组织器官

发育中的胚胎一旦完成自我定位，就开始形成组织器官。虽然科学家至今仍对于组织器官形成的具体机制了解很少，但还是发现了机械力在其中起到了“推波助澜”的作用。

英国剑桥大学生物物理学家Kristian Franze研究团队通过使用定制化显微镜，原位观察非洲爪蟾胚胎发育过程。他们发现，在眼睛和大脑的连接过程中，眼睛神经元会沿着由脑组织细胞密度梯度定义的方向伸出轴突。而当研究团队采用抑制剂阻断发育的胚胎中正在进行的细胞分裂时，细胞密度梯度就不会出现，眼神经元的轴突也找不到方向。这表明通过增加细胞密度填充胚胎发育过程中的空隙空间，可能是指导神经系统与其它组织连接的一种快速有效的方法[4]。

眼睛神经元在胚胎发育过程中轴突的取向丨图片来源：Nature Neurosceince[5]

新加坡国立大学发育生物学家Timothy Saunders团队在探索果蝇胚胎心脏形成研究中发现，一种被称为肌球蛋白II的蛋白质分子可以纠正胚胎发育成心脏过程中组织内两种心肌细胞的错配。肌球蛋白II可以促进肌肉细胞收缩，在组织拼接过程中从每个细胞的中央流向细胞边缘。流动产生的拉力能纠正错配部分之间的连接，保证胚胎正常发育成心脏。为了证实这种理论，研究者采用激光将成对的细胞切成薄片。当富含肌球蛋白II的细胞被切开时，心肌细胞互相拉动，激光切过，就像用剪刀剪断紧绷的橡皮筋一样，可以在显微镜下看到美丽的反冲力；反之，当用激光处理缺乏肌球蛋白II的细胞时，显微镜下什么都没有发生。这表明肌球蛋白II就像手指将错配的橡皮筋拉开一样，正在产生从内部纠正这种细胞错配的机械力，切断错配细胞之间的连接，为寻找正确的配对提供机会。
发育完全的个体

一个完整的发育过程始于细胞，随着胚胎分化逐渐生成行使特定功能的组织、器官，最终会形成发育完全的个体。个体在适应环境（继续生长、对抗疾病等）的过程中也会受机械力调控。比利时自由大学细胞生物学家Mariaceleste Aragona 带领团队，研究了小鼠皮肤外层下干细胞受机械力调控后的生长过程。他们将小鼠皮下注入自膨胀水凝胶小球后，观察到小鼠皮肤外层下干细胞繁殖增生的过程——随着水凝胶吸收液体，皮肤伸展。[6]这种由于干细胞拉伸而增殖的现象表明机械力可以推动皮肤组织生长。尽管并非所有干细胞都会因拉伸而增殖，但在应用方面这一发现为外科手术重建和伤口愈合提供了新的研究思路。此外，这种受机械力调控的作用机制在异常细胞生长过程中也扮演了重要的角色，如果能够运用科学的研究方法理解机械力调控肿瘤细胞增殖的原理，对于降低肿瘤疾病的危险性，提升抗肿瘤治疗方案的有效性将具有重要的意义。

小鼠皮下注入自膨胀水凝胶小球，随水凝胶吸收液体导致的皮肤伸展丨图片来源：Nature [6]

生物力学解释皮肤癌的发病机制为何有些是良性稳定的，而另一些恶性肿瘤会扩散。上图为非浸润性肿瘤，基底癌细胞陷到基底膜，并使基底层不断加厚，因此限制了肿瘤细胞生长。肿瘤细胞形成芽孢状凸起物，但很少能突破基底膜进入血液。下图为浸润性肿瘤，富含胶质蛋白的鳞状细胞瘤会随着分化增殖形成坚硬的外壳，导致肿瘤组织向下凹陷。而基底膜本身比较薄，随着肿瘤细胞分化增殖，基底物理空间受限，基底膜上的受力增加直至被穿破。丨图源：Nature[2]
结 语

生物体从器官、组织到细胞各个层次上的生命运动都是在一定力学环境中进行的。生命的形成，是生命与环境相关联的一种作用方式，是由许多化学反应和物理变量所构成的复杂网络系统。从个体发育的角度讲，一个只含有一套染色体遗传信息的单细胞，会有序地发生一系列分化增殖，最终形成具有生命活力的完整个体。这个过程依据一些奇妙的法则，以惊人的和谐方式将彼此之间与环境之间的关系融合统一。随着分子生物学、细胞生物学和发育生物学研究的不断深入，越来越多的科学家开始意识到，这些调控生物成形的奇妙法则并不是一个单纯的生物学问题，调控这一过程有序而规则展开的机制中还蕴含了许多人类知之甚少的物理原理。测量复杂组织中的微小力量，对于理解物理力学在塑造生命中的作用至关重要。随着研究细胞感应和力学效应测量技术的不断发展（比如定制化的显微镜、磁性粒子活体注射、单分子光镊等技术），未来对于生命成形之谜的探索，必然需要传统生物学与物理学通力协作，在分子层面上探寻生命起源的秘密。女娲造人过程中那一点关键“神力”——机械力——也将逐渐卸下它的神秘面纱。

参考文献

[1] Erwin Schrӧdinger, What’s life? –with “Mind and Matter” and “Autobiographical Sketches”. (1992) Cambridge University Press, UK.

[2] Amber Dance. (2021) The secret forces that squeeze and pull life into shape. Nature, 589:186-188.

[3] Saadaoui M, Rocancourt D, Roussel J, Corson F, Gros J. A tensile ring drives tissue flows to shape the gastrulating amniote embryo. Science. 2020 Jan 24;367(6476):453-458. doi: 10.1126/science.aaw1965.

[4] Jean-Léon Maître, Ritsuya Niwayama, Hervé Turlier, Francois Nedelec. (2015) Pulsatile cell-autonomous contractility drives compaction in the mouse embryo. Nature Cell Biology, 17, 849-855.

[5] Olena P. Boryskina, Alia Al-Kilani, Vincent Fleury. (2011) Body plan in tetrapods is it patterned by a hyperbolic tissue flow? Cell Cycle, 10:22, 3801-3812

[6] Koser, D. E., Thompson, A. J., Foster, S. K., Dwivedy, A., Pillai, E. K., Sheridan, G. K., et al. (2016). Mechanosensing is critical for axon growth in the developing brain. Nature Neuroscience, 19(12), 1592-1598.

[7] Mariaceleste Aragona, Alejandro Sifrim, Milan Malfait, Yura Song, Jens V. Herck, Sophie Dekoninck, Souhir Garour et al. (2020) Mechanisms of stretch-mediated skin expansion at single-cell resolution. Nature, doi:10.1038/s41586-020-2555-7.

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