新冠首项临床试验结果出炉：重症患者中未观察到显著有效性，洛匹那韦-利托那韦效果不及预期

2月初，两项试图治疗新冠病毒病的药物临床试验先后在武汉金银潭医院开展，测试的对象分别是广受关注的瑞德西韦，以及洛匹那韦-利托那韦。在《新英格兰医学杂志》的最新论文中，来自中日友好医院、国家呼吸病临床研究中心以及武汉金银潭医院的团队就报告了洛匹那韦-利托那韦治疗COVID-19的临床试验结果。遗憾的是，在重症患者中，与常规治疗相比，研究未能观察到洛匹那韦-利托那韦治疗的有效性。

抗HIV药物阻击冠状病毒？

2000年，洛匹那韦-利托那韦经FDA批准上市，商品名为克力芝。洛匹那韦-利托那韦最初的设计目标并非治疗冠状病毒，而是用作治疗艾滋病的抗病毒药物。

当HIV感染人体细胞时，HIV的糖蛋白与细胞受体结合，劫持细胞完成病毒的自我复制。而组装病毒颗粒的过程，需要蛋白酶的参与。

而洛匹那韦和利托那韦，都是HIV蛋白酶抑制剂。不过在联合使用时，它们却一攻一防，各有分工：洛匹那韦可以阻断一种聚蛋白的分裂，使得新形成的病毒颗粒失去感染能力；而小剂量的利托那韦可以减缓洛匹那韦血浆浓度的下降、延长其作用时间。

在临床上，尽管存在呕吐、腹泻等较为严重的副作用，但洛匹那韦-利托那韦还是展现出良好的抗HIV效果，因此常常作为鸡尾酒疗法的一部分被广泛使用。

洛匹那韦-利托那韦首次用于治疗冠状病毒病，是在2003年的SARS疫情中。同为RNA病毒，SARS病毒的蛋白酶与HIV具有相似性，因此SARS疫情暴发后，洛匹那韦-利托那韦也作为有潜力的已有药物，参与了治疗SARS药物的筛选，并且在体外细胞试验中表现出抑制SARS病毒的效果。

随后，一项临床研究显示，与仅接受利巴韦林治疗的历史对照组相比，利巴韦林与洛匹那韦-利托那韦联合使用时，SARS患者出现不良临床结局的风险下降了，同时患者体内的病毒载量也有所下降。不过，由于这项试验未进行随机化、无同期对照组，并且联合使用了其他药物，因此难以直接评估洛匹那韦-利托那韦对于SARS的作用。

同样，在MERS疫情出现后，洛匹那韦-利托那韦再次在体外试验和动物模型中表现出活性，并且有研究指出洛匹那韦-利托那韦与利巴韦林和干扰素α联合使用，可清除患者体内的病毒，但洛匹那韦-利托那韦在MERS患者体内的疗效同样缺乏确凿的证据。

当新型冠状病毒暴发，在紧迫的形势下，此前曾被用于对抗冠状病毒的洛匹那韦-利托那韦再次进入了研究人员的视线。在一些临床案例中，接受洛匹那韦-利托那韦治疗的患者肺炎症状似乎有所好转，再加上其在体外细胞试验中对冠状病毒抗病毒活性较强，并且属于已上市药物，综合这些因素，1月27日发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》就提出，“目前尚无有效抗病毒药物，可试用抗病毒药物洛匹那韦-利托那韦作为新冠病毒病的一般治疗药物”。

在使用洛匹那韦-利托那韦进行治疗的过程中，也有医生提出不同的意见。全国新冠病毒病医疗救治专家组成员、复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰就在1个月前提出，接受洛匹那韦-利托那韦治疗的部分患者会出现腹泻等副作用，阶段性总结显示，其对抗病毒的临床效果不明显，目前已经不再推荐使用。

不过，仅仅凭借临床经验，难以准确判定药物的有效性。洛匹那韦-利托那韦的疗效是否成立，仍然需要严格的临床试验来证实。

未出现显著差异

针对该药物的临床试验迅速展开。1月18日至2月3日（最后一例患者入组的日期），随机对照试验在武汉市金银潭医院进行。共有199名新冠病毒病确诊患者被随机分为两组：99人进入洛匹那韦-利托那韦组，另外100人接受常规治疗。需要指出的是，由于时间紧迫，研究团队未能制备安慰剂。其中，洛匹那韦-利托那韦组的患者在14天的试验期内，在常规治疗的基础上，每天接受两次洛匹那韦-利托那韦（用量分别为400 mg和100 mg）联合治疗。而常规治疗包括吸氧、无创和有创通气、抗生素、血管加压药、肾脏替代疗法和体外膜氧合（ECMO）。

在试验期间，研究团队统计了所有患者的临床、病毒学进展。其中最关键的指标为临床状况的改善情况。在该研究中，将患者临床状况分为7个等级：1. 未住院，且可继续从事日常活动；2. 未住院，但无法继续从事日常活动；3. 住院治疗，不需要吸氧；4. 住院治疗，需要吸氧；5. 住院治疗，需要经鼻高流量氧疗或无创机械通气；6. 住院治疗，需要ECMO或有创机械通气；7. 死亡。

一旦患者的临床状况提升了两个等级，或是治愈出院，即可认作临床状况得到改善。论文指出，两组患者出现临床状况改善的时间中位数相同，均为16天。此外，洛匹那韦-利托那韦组与常规治疗组患者的风险比（即达到临床改善的可能性比值）为1.31（95% 置信度，0.95-1.80），未能表现出显著差异。

值得注意的是，在洛匹那韦-利托那韦组的患者中，有3人在入组24小时内去世，因此未能接受洛匹那韦-利托那韦治疗。但谨慎起见，这3位患者的数据也被纳入洛匹那韦-利托那韦组的统计。如果排除这些数据，洛匹那韦-利托那韦组症状改善时间的中位数为15天，14天的症状改善率为46.9%，28天时为81.3%——与常规治疗组相比，差异不大但达到了统计学显著性。

在其他指标中，洛匹那韦-利托那韦组在14天时的症状改善率为45.5%（以下结论均未排除24小时内死亡的3名患者），最终28天的症状改善率78.8%，死亡率19.2%；而常规治疗组的14天改善率30%，28天改善率70%，死亡率25.0%——洛匹那韦-利托那韦组的症状改善率普遍更高。但是，病毒学分析再次得出对该药物不利的结论。

而在病毒学研究中，与常规治疗组相比，研究者未发现洛匹那韦-利托那韦可降低病毒RNA载量，也无法缩短检出病毒RNA的时间。试验结束时（第28天），洛匹那韦-利托那韦组有40.7%的患者仍可检出新冠病毒RNA。

此外，在安全性分析中，洛匹那韦-利托那韦组患者出现了4起胃肠道严重不良事件（包括恶心、呕吐和腹泻），而常规治疗组未发生胃肠道严重不良事件。研究者指出，这4起事件均与试验药物相关。

因此，综合这些数据，洛匹那韦-利托那韦未能显著加速临床状况的改善，也未能减少咽喉部检出的病毒RNA。

但研究并未完全排除洛匹那韦-利托那韦治疗新冠病毒病的可能性。在亚组研究中，在症状出现后12日内接受洛匹那韦-利托那韦治疗时，患者与较早达到临床状况改善相关（风险比为1.25；95%置信度，0.77-2.05）。因此作者也指出，需要进一步的研究分析，尽早使用洛匹那韦-利托那韦治疗能否有效改善患者症状。

“英勇之举”

在《新英格兰医学杂志》同期发布的一篇社论文章中，期刊主编Eric Rubin和责任编辑Lindsey Baden表示，在疫情暴发期间开展的这项临床试验为“英勇之举”，获得的高质量临床数据对于临床诊治起到重要作用。

而对于临床试验结果令人失望的原因，社论文章提出了两种可能性。一方面，参与这项试验的患者死亡率达到20%，属于危重症比例较高的群体，这样的群体对于研究而言极具挑战性。当机体已经出现严重的组织损伤，即便是高效的抗菌药在晚期细菌性肺炎中的疗效也有限。另一个因素是，洛匹那韦并非针对新冠病毒的强效药物。与接受洛匹那韦-利托那韦治疗的患者的血药浓度相比，洛匹那韦抑制病毒复制所需的浓度相对较高。目前，我们对新冠病毒在患者体内复制的组织中的药物浓度知之甚少。

对于新冠病毒有效药物的寻找与试验仍在进行中。瑞德西韦的临床试验结果最早将于4月下旬出炉。此外，WHO和合作伙伴也在开展一项全球性大型临床试验，检测多项候选疗法治疗COVID-19的疗效。包括阿根廷、巴林、加拿大、法国、伊朗、挪威、南非、西班牙、瑞士和泰国等国家加入这项临床试验，4个治疗组将分别使用瑞德西韦、洛匹那韦-利托那韦、洛匹那韦-利托那韦+干扰素β（IFN-β）或氯喹。这项试验，将为包括洛匹那韦-利托那韦之内的药物的有效性提供进一步的数据。

原始论文：

A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282

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