【诺奖中的“基因”】从1到100亿，揭开抗体多样性奥秘

新冠肺炎疫情期间，“抗原”和“抗体”一度成为人们关注的热点。有无抗原、抗体，是检测是否患新冠肺炎的标准之一；在没有疫苗和特效药的前提下，提取康复患者血浆，利用血清中的大量抗体，对抗病毒，也已成为一种治疗方式。在人类健康史上，从疫苗的早期探索到临床治疗，基于抗体的基础研究和治疗已经显示出巨大作用。

但在20世纪70年代以前，抗原和抗体的原理一直被视为医学界最大的“谜团”，直到1987年，日本科学家利根川进解开了这个医学界难题，他因发现抗体多样性的遗传学原理而获得1987年诺贝尔生理学或医学奖。

化学之路

1939年9月6日，利根川进出生于日本名古屋市，高中阶段他就对化学产生了浓厚兴趣。1963年，从京都大学（University of Kyoto）理学部化学科毕业的他，进入京都大学病毒研究所，跟随渡边格从事分子生物学的研究。

利根川进（图片来自网络）

在他求学时，机缘巧合下阅读了由法国科学家莫诺（J·L·Monod）与雅可布（F·Jacob）发表的“蛋白质合成中的遗传调节机制”一文中提出的学说——“操纵子学说”，因而对分子生物学产生了浓厚兴趣。

渡边格在当时是日本少数自美国归国，经过完整分子生物学训练的科学家。渡边格认为，想要学好分子生物，目前日本的环境还不够成熟，建议他去美国深造。同年，利根川进前往加州大学圣迭戈分校（University of California, San Diego）攻读分子生物学研究生。

1968年，利根川进获得博士学位。次年4月，利根川进进入索尔克研究所的杜尔贝科（Renato Dulbecco,1975年诺贝尔生理学或医学奖获得者）实验室进行研究，在数年的科研中，一方面对他研究的转录调节有了深入的认识，另一方面也掌握了大量的分子生物学技术。

1971年，利根川进成为瑞士巴塞尔市免疫学研究所（Institute of Immunology in Basel）的分子生物学家，时任所长的是著名免疫学家杰尼（Niels Kaj Jerne,1984年诺贝尔生理学或医学奖获得者）。

在免疫学研究所，利根川进一待就是十年，并取得了划时代的成就，促成了后来诺贝尔奖的获得。

起源之争

初入免疫学研究所时，免疫学家们正在为抗体的起源争论不休。生物体受到感染后会产生某些特殊的蛋白质进行抵御，这种特殊的蛋白质就称为抗体。“种系理论”认为，制造抗体的基因来自于遗传密码的一部分，而“体细胞突变”理论认为，抗体基因自身重新组合编码而衍生出新的抗体，因此一小部分基因能够产生众多变体。

这两个理论之间有着激烈的争论，但都缺乏相关的实验支持。利根川进试图凭借自己的分子生物学基础并应用当时新发明的技术——限制酶酶切和重组DNA来解决这个难题。

利根川进通过纯化抗体的mRNA，将其与DNA杂交并进行观察。通过实验有效计算抗体的基因数目，结果表明，基因数目远远少于抗体数目，因此否定了“种系理论”。随后，利根川进对抗体基因的表达进行了深入系统的研究。

1976年到1981年的五年中，利根川进用一系列坚实的数据确定了“体细胞突变”理论的正确性。也就是说，抗体多样性是由于B淋巴细胞中抗体基因片段的染色体重组和突变所造成的，根据估算，抗体基因通过DNA重组和突变可以产生100亿种不同抗体，突变的基因片段是由一条条貌似非活跃或未编码的DNA带隔开的，这些DNA带被称为基因内区。他还发现这些基因内区中包含着一种基因控制成分，名为“强化因子”，这项发现也很好地解释了抗体多样性的问题。抗体具有无限的多样性后，既可以使机体识别外来抗原，又可以在抗原刺激后提高抗体对相应抗原的亲和力，从而对机体提供有效的保护。

诺奖之称

利根川进发现，通过重组不仅能产生抗体基因，还可以去除RNA传递基因信息的过程中不必要的部分，他将不必要的碱基序列部分命名为內含子，必要的部分命名为外显子。

利根川进对抗体多样性遗传机理的阐明，推动了免疫学的发展，预示着科学研究开始进入分子免疫学时期。这项发现改变了人们对基因的传统看法，即一个基因编码一种蛋白，在发育和细胞分化的过程中不会发生变化。

1987年，利根川进由于“抗体多样性产生遗传机理的发现”而获得该年度的诺贝尔生理学或医学奖。

利根川进获得诺贝尔奖时，卡罗林斯卡研究所的Jan Lindsten教授在来自世界各地的媒体前公布获奖者名单时表示：“这项成就是百年难得一见的重大发现”。诺贝尔奖委员会也评价称：“利根川进在大约两年的时间里始终遥遥领先”。

利根川进称，是因为幸运才获得这样的成就，但幸运也是实力的一部分。“在科学中，让自己信服最重要”，在科研路上，他借助优质研究环境，发挥集中力、韧性和熟练的技术，最终成功解开了免疫学领域长期以来的谜团。

抗体是人类机体对抗病毒感染最重要的武器之一，千百年来，帮助人类对战天花病毒、病毒性感冒……今天，人类也同样期待着通过抗体药物解决人体自身尚未产生中和抗体的问题，发挥预防和治疗病毒感染的作用。期待新冠肺炎治疗药物传来好消息。

出品：科普中国

监制：中国农学会 光明网

作者：武玥彤

本文由中国农业科学院生物技术研究所研究员金芜军进行科学性把关

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