​乱世中没读完书的医生，绘制出第一本完整的人脑地图

四百年前的今天，英国牛津的一个庄园管家迎来了儿子的降生，为其取名为托马斯·威利斯（Thomas Willis）。在那个新兴资本主义经济蓬勃发展、阶级和宗教矛盾不断升级的动荡时代，威利斯未能接受完正统的医学训练就拿到学位、挂牌行医了。在短短五十多年的人生中，威利斯对后世的解剖学、神经病学、精神病学的发展做出了巨大的贡献，被视为神经病学、临床神经科学、比较解剖学的奠基人，解剖学领域转化研究的先驱。

在这位伟大人物诞辰400周年的日子，我们谨介绍他在神经解剖学方面的主要贡献，作为对他的纪念。

撰文 | 顾凡及（复旦大学生命科学学院）

原标题：《乱世中没读完书的医生，绘制出第一本完整的人脑地图丨神经解剖先驱威利斯诞辰400周年》

图1 托马斯·威利斯（1621.1.27-1675.11.11）[1]

今天，我们都已知道，脑是负责思考的器官。但这个看似显而易见的事实，却需要近千年的努力，才逐渐被确认；并需要更长时间，去揭开它的面纱，破解其中的谜题。在历史上，每一次对人脑的新的认识，都伴随着哲思上的巨大飞跃。

在古希腊时代，希波克拉底（Hippocrates，前460年-前370年）认为，人体由血液、黑胆汁、黄胆汁及黏液四种体液构成，体格强健者四液之量均等，生病是四液之量失调的结果，四液恢复健康平衡，方告痊愈。至古罗马时代，盖伦（Galen，129年-200年）将体液说发展为四种气质，并展开活体动物解剖（当时法律严格禁止对人的尸体进行解剖），首次研究了神经、脑和心的作用。盖伦提出，思考是脑的作用，而不是像亚里士多德所说的那样是心的作用。

到文艺复兴时代，教会的影响力衰退，“人因为有罪、被神惩罚才生病”的思想逐渐受到质疑。许多医生开始解剖尸体，希望找出人生病的真正原因。在脑解剖方面，达·芬奇（1452-1519）绘制了脑室、颅神经等结构。1543年，维萨里（Andreas Vesalius，1514-1564）撰写出版了七卷本《人体的构造》（De humani corporis fabrica），成为人类解剖学的划时代巨著，他也因此被称为“解剖学之父”。维萨里的人体解剖工作推翻了盖伦的诸多结论，又在前人基础上绘制了视交叉、小脑、嗅球等结构。

虽然达·芬奇和维萨里算是脑解剖的开拓者，但脑在他们的解剖工作中只占了一小部分。真正专攻脑的解剖，将神经病人生前的行为和死后的脑部病理解剖联系起来，并把人脑和其他动物脑进行深入比较的，是一位名叫托马斯·威利斯（Thomas Willis）的医生。威利斯提出，大脑皮层是使人区别于其他动物，具有高度智力的关键所在。他也因此被认为是临床神经科学和比较神经解剖学的奠基人。1664年，威利斯出版《脑解剖学》（Cerebri Anatome）[4]。在其后近200年的时间里，这本专著一直是对神经解剖学最重要的贡献。

图2 《大脑解剖学》（Cerebri Anatome）的卷首插图。[4]

乱世鸿运

1621年1月27日，托马斯·威利斯降生于英国牛津附近，他的父亲是贵族的庄园管家。1637年，威利斯进入牛津大学学习化学，先是取得化学学士学位，又于1642年取得硕士学位。此后，他为基督堂学院（Christ Church College）的咏礼司铎艾尔斯（Dr Thomas Isles）及其夫人当助手。艾尔斯夫人私下行医，威利斯则帮助她配制药剂。就在这个过程中，威利斯对医学产生了兴趣，开始接触和学习医学。1642年年底，英王查理一世驻跸基督堂学院，御医哈维（William Harvey，就是发现心血管运动的那位）也随伺在侧，幸运的威利斯得以从哈维的课堂中获知当时医学的最新进展。

此时的英国正陷入内战，议会派与保皇派（王党）发生一系列武装冲突与政治斗争，以1649年英王查理一世被斩首处决而告终。英吉利共和国建立，又陷入克伦威尔独裁、斯图亚特王朝复辟（1660）、光荣革命（1688），最终建立君主立宪制。

威利斯在政治上是一名保皇派，但可能没有参加任何战斗。他对国王的忠诚得到了回报：1646年年底，仅正规学习了半年的威利斯就被授予医学学士学位，这使他能够在议会军接管牛津之前开始合法行医。而在内战结束后，由于他并非基督堂学院的正式成员，又是个学医的，最终免受牵连。

说来令人难以相信，遭遇动荡时代居然是威利斯的幸运。如果不是内战频繁，一名医科学生本应受到严苛的传统医学训练——传统上，牛津大学医学课程长达14年，医学生必须反复阅读亚里士多德、希波克拉底和盖伦的过时作品——这样的训练足以扼杀大多数学生的主动性和原创性。而17世纪中期动荡的局势却令威利斯免受错误冗繁训练的折磨。

威利斯的另一个好运是，在他进入牛津大学前不久，大学刚修订了章程，解剖成为医学训练的一部分。1636年，查理一世颁发特许状，允许大学的解剖学高级讲师认领牛津21英里范围内被处决死囚的尸体，用于解剖。医学生除了参加解剖学讲座、参与解剖外，还必须参加两次公开解剖，才能获得医学学士学位。

威利斯的一生就伴随着这个动荡不安的年代。欧洲刚刚经过文艺复兴，英国建立起皇家学会，许多学科都得到了巨大的发展。维萨里（Andreas Vesalius）在解剖学上掀起了革命，推翻了人们长期以来对希波克拉底和盖伦教条的迷信。新一代解剖学家开始拒绝通过别人的眼睛看问题，他们自己动手解剖和观察标本，而不是重复前人的教条。威利斯就是在这样的氛围下开始了他的科学生涯。

1649年，威利斯加入了牛津实验哲学俱乐部（Oxford Experimental Philosophy Club，英国皇家学会的前身），自此结识了不少科学名人，例如物理学家罗伯特·胡克（Robert Hooke，1635-1703）、医生和哲学家威廉·配第（William Petty，1623-1687），以及后来被誉为“现代化学之父”的罗伯特·波义耳（Robert Boyle，1627-1691）。这些人经常聚在一起，讨论科学课题或做实验，威利斯就经常到配第家中一起解剖。为了参与讨论，威利斯开始研究“理性灵魂”及其与大脑的相互作用，想通过认识神经系统的正常功能来认识病理机制。他认为，最重要的是必须观察真实的结构，不能为了适应某种理论而歪曲事实。

悬壶济世

牛津地区不乏有名望的医生，谁要想行医，就得吸引病人；要吸引病人，就得首先显示出自己的医术。为此，威利斯选择在牛津以外的地方开诊所，到邻近村庄的市场上为大众提供服务。为了省钱，他与另一个医生共用一匹马出诊。在与庸医不断竞争的过程中，威利斯的技术精进了，声誉也建立了。

威利斯是一位敏锐的观察者。当时通行让病人留尿观察，威利斯将这些尿液样本存放在家中，他还注意到苍蝇特别喜欢某些样本，推测可能是因为它们的含糖量比较高。由此，他提出，根据尿液的甜度，医生能够把某一形式的多尿症与其他形式的尿液分泌增多（包括慢性肾病）区分开来，并用拉丁语词“mellitus”（甜如蜜的）来描述这一病症。今天的糖尿病（diabetes mellitus）一词就来源于此。

1650年12月14日，一个叫安妮·格林（Anne Greene）的女孩被控谋杀自己的新生儿，被吊在牛津的广场上。应她临刑前的要求，她的几个朋友拉住了她那摇摇晃晃的身体，一个士兵用火枪托击打了她四五下，以加速她的死亡，“驱散她的痛苦”。半个小时后，格林被正式宣布死亡，尸体放入棺材，交给配第和威利斯解剖。

到了配第的住所，两人打开棺材，尸体的喉咙里发出了奇怪的声音，并开始呼吸。威利斯和配第往格林嘴里倒了一些热的果汁饮料，并用羽毛挠她的喉咙，以引发更多的咳嗽。他们揉搓她的胳膊和腿，直到她睁开眼睛；又给她放了五盎司的血。他们还在她的身上贴了一些加热膏，随后要另一个女人陪她睡，让她保持温暖。经过十二个小时，格林能说话了，一天后能回答问题，四天后能吃固体食物。一个月后，她就完全康复了，后来还结了婚，生了三个孩子。（图2）

图2 安妮·格林被执行死刑和起死回生的过程。[3]

格林的起死回生被认为是神的意志，说明她是无辜的，因此不再追究其刑事责任。“格林复活事件”成为威利斯临床生涯的转折点，有了起死回生的美誉，他的诊所门庭若市，日子开始好过起来。1660年，威利斯被当时的坎特伯雷大主教指派为牛津大学自然哲学教授，他后来的职业生涯也一直受到这位大主教的资助。

1662年，英国皇家学会成立。次年，威利斯当为选会员。60年代中期，他移居伦敦，将主要精力都放在行医上面，成为欧洲最著名的医生。他向富有的病人收取高额服务费，而对穷人则免费治疗。

传世杰作

1664年，威利斯出版了《脑解剖学》（Cerebri Anatome）[4]（图3），书中描述了脑的大量结构，其中有不少是他发现并命名的，有些名称一直沿用至今，例如纹状体、视丘、迷走神经等。要知道，当时的人还不知道如何固定脑组织！考虑到这一点，威利斯的成就更令人印象深刻了。

在这本书的第一章，威利斯花费大量篇幅介绍了他的解剖方法。例如，他用纯酒精保存脑，用墨水注入颈动脉显示动脉及其分支。以前的解剖学家在打开颅骨穹窿（cranial vault）后，提取的是脑的连续切片。而威利斯意识到，这样虽然可以仔细地研究脑室，但却更难看清脑干的精细解剖，于是他改为完整地取出整个脑，他的脑解剖结果也就更少畸变。

对后人特别有启发的是，他在书中明确阐述了他的科学方法论。他写道：“.....我郑重地决定，每当来一具新的尸体，就毫不拖延地进行处理，我只靠它，而不是寄托在学到过的他人的说法上，也不凭我自己的怀疑和猜测，我只相信大自然和亲眼之所见。因此，从今以后，我要全身心地投入到解剖学研究中去......这样就不仅可以为建立起一门比我在学校里学到过的更为可靠的生理学，而且也为建立起我长期以来所思考的脑的病理学奠定坚实的基础”[4]。

为什么威利斯能成为最伟大的神经解剖学家？一个关键因素应该是亲自对自己的病人进行死后尸体解剖。他经常跟踪他的病人多年，并在他们死后进行解剖，因此他能够将病人行为的改变与脑的异常联系起来。他为临床目的进行基础研究也开了当今转化研究（translational research）的先河。

威利斯将生理状态与脑的功能或功能障碍联系起来。他认为，头痛与脑部血流量突然增加有关，头痛的原因是鼓胀的血管压迫了附近的神经。这一有远见的观点直到最近才被广泛接受，实际上，威利斯对睡眠、梦游、失眠、嗜睡、昏睡和昏迷都有开创性的想法。

他认识到“脑膜炎和脑部化脓不会引起幻觉，而是引起昏睡和昏迷”。他描述了先天性智力低下病例的脑部形态异常（图4）。他注意到，在一例长期半身瘫痪的病例中，大脑脚（cerebral peduncle）（通往脊髓的主要输出通路）出现了单侧退化。对几例手、脚麻痹的病人做尸检时，威利斯发现他们的纹状体变性，因此猜测纹状体对运动有作用。[2]

图4 威利斯笔下的正常脑（左图）和先天性智力低下的病人的脑（右图）。

威利斯将昏睡与阻塞性脑积水、脑肿瘤和中风联系起来。当他解剖自己的病人时，他试图将不同精神疾病的症状，包括躁狂症、忧郁症和歇斯底里症，与脑部病理联系起来。

而他同时代的许多人，都还从在子宫、肺和脾脏等其他器官中寻找病因。

比较神经解剖学之父

威利斯认为，灵魂有三种形式：生命的（vital）、理性的（rational）和不朽的（immortal）。人和所有动物都有生命和理性的“共有的灵魂”，但只有人类才拥有“不朽的灵魂”。[6]

因此，威利斯将不同物种的外周神经系统和中枢神经系统与人类的进行比较，期望发现人类在认知功能方面为什么远超其他动物。他研究了很多物种，甚至包括蚕、牡蛎、龙虾和蚯蚓，过去，从未有人详细研究过这些动物的神经系统，威利斯因此被认为是比较解剖学之父。虽然他的出发点在今天看来是错误的，但这种比较研究的方法却促成了他在科学上的巨大成功。

在《脑解剖学》一书中，他指出，在体积上，人类的大脑皮层要比其他物种的皮层明显增大。他还发现脊椎动物的小脑都很相似，便推断出小脑可能负责一些各种脊椎动物都具有的基本功能。

他还在动物身上还进行了大量的实验，以了解神经的作用机制，并试图将这些实验与在病人身上观察到的临床症状的起源联系起来。亲眼目睹人类与其他动物的大脑皮层之间的惊人差异，威利斯认定，“大脑是人类理性灵魂和动物感觉灵魂（sensitive soul）的主要所在地，是运动和思想的来源。”这些想法在当时都是革命性的。

过去，人们根据盖伦的教导，认为脑室负责着人脑的高级功能。而威利斯通过对各种动物脑的比较研究，以及把病人临床表现与脑的异常联系起来，在历史上第一个确定了大脑皮层的褶皱才是人类高级认知功能的所在地，而不是前人所认为的脑室。他观察到，人类大脑皮层富于褶皱，而在鸟类和鱼类的大脑中，平坦而均匀的表面几乎完全没有什么褶皱，他认为这可以解释为什么人类有高超的智力，而鸟类与鱼类的理解和学习能力则较差。

1675年11月11日，威利斯在伦敦与世长辞，葬于威斯敏斯特大教堂。

参考文献

[1] https://en.wikipedia.org/wiki/Thomas_Willis

[2] Finger S (1994) Origins of Neuroscience – A History of Explorations into Brain Function. Oxford University Press. New York.

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/File:Anne-Greene.jpg

[4] Willis T (1664) Cerebri anatome. On open library.org – https://archive.org/stream/cerebrianatomecu00will#page/44/mode/2up.

[5] Arraez-Aybar L-A et al.（2015）Thomas Willis, a pioneer in translational research in anatomy (on the 350th anniversary of Cerebri anatome). J. Anat. 226：289—300

[6] Zoltán Molnár（2004） Thomas Willis (1621–1675), the founder of clinical neuroscience. Nature Reviews Neuroscience. 5:329–335

由于篇幅限制，本文就不罗列他的具体发现了，有兴趣的读者可以参考Arraez-Aybar等人为纪念《大脑解剖学》出版350周年所发表的文章[5]。威利斯在书的第一章中还花了很大的篇幅介绍他的方法。

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