癌症治疗新纪元——通用型癌症疫苗

癌症是让每个人都闻之色变的疾病，治疗手段有限、成本高，治疗过程痛苦，死亡率高，一旦复发或癌细胞扩散更是令人手足无措。癌症更是跟我们每个人息息相关，随着年龄的增长、癌变基因的累计，老年人中患癌的比例能达到25%-30%。

对于癌症的新药研发和基础研究也是医药领域的重中之重，2022年生物学领域最引人瞩目的一项科学成果之一，就是癌症疫苗的进一步发展。来自哈佛大学的丹娜-法伯癌症研究所的研究团队在《科学》杂志上发表的文章中，介绍了一种新型通用癌症疫苗，该疫苗在小鼠以及猴子癌症模型中有效控制了肿瘤的生长和转移，该文章以及其他通用癌症疫苗的研发为全球上亿癌症患者带来了希望。

1. 狡猾的癌细胞

我们体内的细胞形态各异，功能不同。但是作为正常的细胞，他们一般不具备分裂的能力，或者只能有限地复制繁殖。而癌变了的细胞由于基因突变的积累，可以无限的扩增，一变二，二变四，就像不受控制的猛兽在你体内野蛮生长，有些还会通过血液向其他器官迁移，让治疗难上加难。

癌细胞里的基因突变导致它们合成很多奇奇怪怪的蛋白，就像一个人戴着夸张的帽子或者面具。这时候我们体内的免疫细胞就要发挥作用了，因为他们的功能就是识别外来异物，或者任何不认识的细胞，对他侦察一番，感到有威胁就会直接杀死。可惜的是，很多癌细胞具备超强的反侦察能力，比如把身上有辨识度的帽子啊面具啊丢掉，免疫细胞无法分辨它们和其他细胞的区别。有些癌细胞还可以抑制免疫细胞的杀伤作用，想像一下免疫细胞表面有很多传递信号的触手，有的是让免疫细胞活化杀敌的，有的是让免疫细胞停止战斗的，癌细胞专门跟第二种触手接触，让免疫细胞休息，然后自己发展壮大。

正是因为癌细胞这种擅长隐匿的特性，让现有的一些治疗手段束手无策，如何快速有效地调动起免疫系统有针对性的杀死癌细胞，是科学家们亟待解决的难题。

2. 癌症疫苗的迭代

调动免疫系统、识别坏的细胞，这不就是疫苗的特性吗？科学家们针对细菌、病毒等外来病原体研发疫苗已经有了比较丰富的经验，通过疫苗刺激免疫系统，提前做好准备，让免疫细胞在病原体入侵时快速的反应和杀死病菌。是否可以如法炮制，研发针对癌症患者体内癌细胞的疫苗呢？

首先科学家们想到了使用失活或死亡的癌细胞作为抗原，道理跟灭活病毒疫苗差不多，就是把没有复制能力但是保留了全部细胞结构的失活癌细胞注射到人体内，让免疫细胞去识别和扩增，扩增后的免疫细胞可能会具备发掘和识别体内真正癌症病灶的能力，然而这类疫苗最终的有效率并不高。

科学家们在这种疫苗的基础上做出了改进，不再使用死亡癌细胞，而是使用失去了裂解能力但仍然活着的癌细胞，这种细胞对比死亡癌细胞的优势是仍然具有归巢特性。俗话说物以类聚，人以群分，癌细胞之间能互相感知，并向对方迁移，这就是癌细胞归巢。除了让这些癌细胞失去分裂能力，科学家们还利用转基因技术对这些癌细胞进行加工，让它们对免疫细胞更有吸引力。经过这一番操作，把这些改造后的特殊的癌细胞注入期内，不仅能够帮助免疫细胞定位到体内的癌症位点，还能进一步增强免疫细胞功能，更有效地清除真正的癌细胞。

上述不论是哪一种癌细胞疫苗，都需要根据病人的癌症类型去定制专门的癌细胞疫苗。比如给一个淋巴瘤患者体内使用肺癌细胞系制作的疫苗，产生的免疫细胞还是不能识别体内的淋巴癌。这样的疫苗制作的资金和时间成本可想而知会很高。

那能不能制作一种能识别多种癌细胞的疫苗呢？就好比一种流感疫苗打下去能够对不同亚型的病毒毒株都提供保护？这时科学家们想到了使用癌细胞共有的蛋白分子作为疫苗，就像流感里面的亚单位疫苗，不用完整的癌细胞了，我只用所有癌细胞共有的一小部分，这也就是通用型癌症疫苗的概念。

首先映入科学家脑海的就是端粒酶或其片段。端粒酶是癌细胞独有的、绝大部分健康细胞里没有的一种酶，功能就是让癌细胞能够无限复制。美国癌症研究院（NIH）以端粒酶的一部分为疫苗，训练出专门识别这种端粒酶片段的免疫细胞，这些免疫细胞再去搜寻病人体内其他地方的端粒酶，也就顺藤摸瓜地找到了癌细胞。这一疫苗被命名为UV1，正处于临床试验阶段。

而最近发表在《科学》杂志上的这篇文章，则是看中了癌细胞表面共有的一种蛋白：主要组织相容性复合体（MHC）相关蛋白A和B（MICA/MICB）。它是一种由于癌细胞中基因突变积累、DNA损伤而出现的一种应激蛋白，在我们正常的细胞中的含量是极低的。之前的研究发现，癌细胞为了伪装的跟正常细胞一样了，会主动丢弃自己表面的MICA或MICB蛋白，这样就不会被免疫细胞发现。但是当使用MICA或MICB作为疫苗注入体内后，产生的特异性抗体在全身各处游走，这些抗体能够抑制癌细胞丢弃MICA/MICB，这么一来癌细胞戴着的面具就丢不掉了，更容易被自然杀伤细胞和T细胞识别，将其大卸八块，逐个消灭。当前使用这种MICB疫苗已经在小鼠和猴子癌症模型中显示出了非常高的抗癌作用，接下来可以期待一下它在临床试验中的表现。

图1. MICB通用型癌症疫苗原理示意图

通用型癌症疫苗最大的优势就是对很多不同类型的癌症都有治疗作用，如果真的能过通过安全性、毒性、效力等更方面的评估，将会大大降低治疗成本，是癌症患者的一大福音。虽然路途艰难，但我们治愈癌症的梦想正在一点一点被实现！

参考文献
Badrinath, S., Dellacherie, M.O., Li, A. et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature 606, 992–998 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04772-4

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