野生活病毒不能做疫苗？浙大最新研究颠覆传统认知

接种疫苗是预防感染性疾病最经济、最有效的措施。比如，孩子出生后要打的卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗，每年秋冬可以打的流感疫苗等，都为我们人体健康提供了有效保护。传统疫苗是将病原微生物（如细菌、病毒等）或其代谢产物，经过人工减毒、灭活等方法制成的用于预防传染病的制剂，这种制作方法不仅周期长，而且面临着安全性与高效性不能兼得的困境。

近日，浙江大学化学系唐睿康教授课题组打破常规，提出了用不需处理的活病毒来制备疫苗的全新思路。相关论文于北京时间3月24日发表在《自然·生物医学工程》上。浙江大学化学系博士研究生郝海斌和军事医学研究院生物工程研究所副研究员吴诗坡为论文的共同第一作者，唐睿康、浙江大学求是高等研究院副研究员王晓雨和军事医学研究院生物工程研究所研究员侯利华为论文的通讯作者。按照这个研究思路，在特定材料的加持下，野生活病毒可以直接转化为疫苗，也许在不久的将来，金庸小说里的“百毒不侵”也有可能通过这个策略实现。

模拟演练还是实战应战

给病毒做一个滴水不漏的高级“监狱”

安全、有效，一直是考量疫苗质量的黄金指标。传统疫苗因为改变了或“杀死”了病毒，在人体内激发的免疫应答的有效性可能会大打折扣。

那么，是否可以用野生活病毒直接做成疫苗呢？不，这在传统医学界看来是不可能完成的任务。因为虽然这样做也许能大幅提高疫苗有效性，但是安全性却无法保证。如果活病毒在身体里面乱跑怎么办？如果它向人体器官发起攻击怎么办？这不是“引狼入室”了么！

有没有一种方法能够兼顾有效性和安全性呢？唐睿康课题组摒弃改造病毒的传统思路，决定从材料上寻找突破口。

“我们希望能通过材料对生命过程的调控，阻断病毒与宿主细胞的联系，又不影响病毒与免疫细胞的相互作用。”唐睿康说。

课题组研究发现医药领域常用的壳聚糖就是一个理想的材料。这种用从虾壳、蟹壳里提取出来的聚合物制作而成的水凝胶材料里面有很多的小孔结构，就像一个个陷阱，活病毒被放置进去后，其身上带的负电荷与小孔结构中带正电的骨架刚好正负相吸，病毒在陷阱里动弹不得，只好乖乖束手就擒。与此同时，水凝胶材料特有的水通道，又能让体内的免疫细胞顺利进出。为了能吸引更多的免疫细胞，课题组还放入了一个诱饵——碳酸钙纳米颗粒，这样一来就能调动身体免疫细胞，在材料内部完成对病毒的就地剿灭。团队将该复合水凝胶命名为Vax。

固定病毒的Vax能够招募天然免疫细胞并激活模式识别受体实现病毒清除。

在消灭病毒的同时，免疫细胞提取出病毒抗原信息，转移到淋巴结等免疫器官中，下次有病毒来攻击的时候，免疫系统就能快速反应。王晓雨说：“以往我们的研究是调控一类细胞，这次我们是对一个系统进行调控，打造一个‘免疫工厂’的局部微环境，从而达到理想的免疫效果。”

形象地说，这项研究中，材料不仅把病毒关起来，还可以召唤免疫细胞将病毒消灭，同时产生抗体向全身输送。“这样，我们就可以用‘真’病毒调动免疫系统，而过去的策略是用‘假’病毒在模拟演习中获得免疫。显而易见在实战中获得免疫的策略更为有效。”

五年一剑只为安全高效

在“小疙瘩”里完成免疫反应

在完成基础研究之后，课题组与军事医学研究院合作，开展了关于寨卡病毒的动物实验。

寨卡病毒主要通过蚊虫叮咬来传播，目前还没有疫苗面世。课题组将寨卡病毒固定到水凝胶里，注射到皮下，原本是液体的水凝胶遇到体温就变成了果冻状，不会在体内乱跑。所有的免疫反应在皮下隆起的“小疙瘩”里完成。几天后“小疙瘩”消失，一切就像没有发生过一样。28天后课题组再对小鼠进行实验测试，发现所有小鼠都经受住了病毒攻击，没有一只被感染。也就是说，疫苗的有效性达到了100%。

单次免疫Vax后小鼠再感染野生ZIKV，(A)感染后存活率；(B)感染后体重的变化。

但是，大家还是心存怀疑：这样的制备方法真的安全吗？课题组深知，安全不能有半点疏忽，哪怕只有万分之一的病毒泄露，也可能造成致命风险。为此他们花了5年时间，做了大量实验，不断优化温度、配比等相关参数，确保水凝胶这个“免疫工厂”对外只输出“抗原产品”，同时要把病毒控制在材料范围之内。实验表明，注射载入野生寨卡病毒的水凝胶后的52天，实验小鼠的肝、肾、心、脑等各种器官中检测不到任何病毒成分。

Vax的体内安全性评价，正常小鼠(PBS)，感染小鼠(ZIKV)，Vax免疫小鼠体内(A)血液病毒载量；(B)Vax内部病毒载量；(C)主要脏器中病毒载量。

充分而扎实的数据说服了论文评审专家，他们高度认同了该项成果的创新性：“这项工作代表了一项技术进步，因为全病毒疫苗可以轻松、安全、有效地转化为疫苗，从而实现快速和潜在的有影响的临床转化。”

与此同时，因为不需要对病毒进行拆解、改造，疫苗制备时间也大大缩短。

这项研究颠覆了野生活病毒不能做疫苗的传统认知，给未来疫苗研发带来全新思路。唐睿康说，只要有活的病毒株，我们把它装到特定材料里面去就能做成疫苗，今后再发生大规模疫情时，就可以快速制备出安全高效的疫苗，构建出免疫屏障。

此前，唐睿康课题组已有多项与疫苗有关的研究成果问世，比如，通过构建材料外壳帮助疫苗提高热稳定性，实现常温保存。“简单地说，之前我们做的研究是通过材料实现‘好上加好’，而这次我们则是设计材料把‘坏的’变成‘好的’。”唐睿康说，下一步，课题组将继续深入研究材料干预免疫系统的调控体系，希望能应用到更多的生物领域中，实现材料改变生命的更多可能性。本研究受到国家自然科学基金(22037005、21625105)和国家科技重大专项(2016ZX10004001)资助。

图片来源：卢绍庆 | 科研图片由课题组提供

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