【专访于文强】 生老病死，除了与基因有关，还有表观遗传在调控

俗话说“一母生九子，九子各不同”。

可见后天环境对儿童影响深远，事实上即使是同卵双胞胎，他们的基因相同，但个性、身体体征往往差异很大。这背后都与表观遗传密切相关。除此之外，不同的饮食习惯、生活规律，也会通过表观遗传调控，影响到我们的健康。

今天我们访谈的嘉宾是复旦大学生物医学研究院研究员、基因组学与表观基因组研究所常务副所长于文强教授。于文强教授是我国表观遗传学领域的资深专家，最近他主编了一本《表观遗传学》专著，通过此次访谈我们了解表观遗传是什么？它与哪些有趣的生命现象有关？表观遗传又如何左右我们的健康与疾病？

问：您能介绍一下什么是表观遗传学？它同经典的遗传学有什么差别？

于文强：用一句话来说，表观遗传是我们生命体或外界环境中的一个桥梁。

说到遗传学或表观遗传学其实有一些很好的例子去解释，比如说我们经常说“种瓜得瓜，种豆得豆”，这问题绝对是一个遗传学问题，再也有比如说“龙生龙，凤生凤，老鼠的孩子会打洞”，这也可以认为是遗传学的问题。

关于遗传学或表观遗传学，我觉得一个比较极端的例子可以来解释遗传学和表观遗传学不一样的地方。表观遗传学这个词本身就叫“epigenetics”，“epi”它是在什么之上的意思。

比如说最极端的例子——克隆人。你想克隆自己，克隆完了以后，从遗传学角度你是一样的，但是还是跟原来的你不一样。这是因为你原来在妈妈肚子里，克隆的你则可能在另外一个不同的环境，几十年前你的出生环境和新的出生环境完全是不一样的，教育环境也完全不一样。所以从这个角度来讲，你可能会克隆你的基因，但你绝对复制不了你自己。

所以我们有时经常说，遗传学讲不同物种之间的事，比如说老鼠生老鼠，猴子生猴子。但表观遗传学从一个人来讲的话，你只能是你自己，没有任何人可以和你一样，即使克隆出来的也不一样。

有人说蜘蛛织网到底是先天具有这种本领还是后天学习的？我们把蜘蛛生下来后就放到一个看不见其他蜘蛛怎么织网的地方，它还是可以织网的，虽然没有别的织那么好看，但它织网的能力还是存在的。遗传学决定了很多物种不同的东西，以及先天的一些技能。

而表观遗传学则可以修饰，让这些技能更加细化、更加不一样，所以两者完全是不一样的。你可以认为遗传学是不同物种之间的差异，表观遗传学塑造了同一种物种之间的个体差异，跟环境有非常大的关系。

表观遗传这个概念最早大概上世纪30年代出来的时候，就是环境对物种的影响，比如环境对植物的这种影响产生的性状能不能遗传，后来发现这种性状也是可以遗传的，于是就衍生出“epigenetics”这个词。

其实表观遗传学，最早就已经提到环境因素对一些物种性状改变了以后是不是可以遗传的问题。

问：表观遗传同哪些有意思的生理现象相关？

于文强：表观遗传学很重要的一些现象其实有很多例子可以说的，比如表观遗传学里边有个非常重要的基因印记的概念。为什么我们一个人的出生需要爸爸和妈妈的基因结合？

如果从遗传学角度讲，爸爸供应一半的DNA、妈妈供应一半的遗传物质。如果说能够同时提供两份不同人的DNA，它是可以成为生物个体的。爸爸提供的DNA或妈妈提供的DNA可能是一样的，但是它们的表观遗传学是不一样的，比如说基因印记，某些基因必须从爸爸中来表达，某些基因必须从妈妈中表达。爸爸妈妈虽然提供的DNA是一样的，但他的表观遗传不一样，所以才会形成完整的个体。

在其它的动物里，比如说老鼠，我们通过改变一些表观遗传的东西，比如说基因印记，它是可以孤雄生殖的，但是总的来说从正常的生理情况下来讲，是不可能的，必须要有爸爸妈妈的基因结合，虽然爸爸妈妈提供的遗传物质一样，但是它的表观遗传修饰不一样，所以在不同时间起着不同的作用。如果说这些表观遗传出了问题的话，它会引起很多的疾病。这就是为什么一个人的出生既要有爸爸又要有妈妈。

还有一个非常重要的现象，可以通过表观遗传学来解释。我们每一个人细胞里边的DNA其实都是从爸妈来的，肝细胞、肺细胞，它们的DNA都是一样的，但为什么我们还有肝细胞、肺细胞的区分，不是因为它的DNA不一样，而是因为表观遗传的修饰不一样，这也可以理解表观遗传学很重要。

所以从这个角度来讲，我们人体的组织器官之所以每个细胞不一样，是因为表观遗传学不同的调控让我们的细胞不一样。

再一个就是关于衰老的问题，比如说人为什么慢慢变老？理论上讲，从出生到现在很多基因可能会有突变。但是人体有30亿个碱基对，突变的几率应该是非常之少的，表观遗传调控时刻在变化，它扮演很重要的角色。

问：自然界中有哪些有趣的现象可以用表观遗传来解释？

于问强：比方说自然界中工蜂和蜂王之间的例子，蜂王它的形成就是在工蜂早期出生后，如果给它喂蜂王浆，它就会变成蜂王。如果你给它吃普通的食物，它就变成工蜂。从环境角度来讲饮食习惯也会改变一些它的性别以及功能。

前一段时间有人研究物种性别的决定。我们说性别的决定就是染色体决定的，男性有Y染色体，女性没有Y染色体。事实上，有的物种性别的改变很特殊，比如乌龟，温度就可以改变性别。

问：表观遗传与疾病的早诊早治密切相关，如何通过表观遗传学更好地去进行疾病的早发现、早治疗？

于文强：这个其实就是表观遗传学应用的问题。比方说我刚才讲了表观遗传修饰，包含了基因甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA等几个方面的东西。其实从疾病的发生阶段来讲，表观遗传会扮演重要角色，表观遗传现象是可逆的。遗传学一旦突变以后要把这基因改变起来非常难，但表观遗传学包含基因甲基化、组蛋白修饰，是通过外界环境的干预产生，它是可逆的，这为我们治疗提供了一个非常重要的手段和方式。

另外，表观遗传的发生，我们经常说它可以早期、超早期。我们对一个疾病的认识，通过形态学来看，比如说以肿瘤为例，肿瘤从最早的肿瘤癌变阶段可能会有一些变化，后面到了肿瘤，它的表观遗传修饰有很多变化，到了转移阶段又有很多变化。反正整个表观遗传学贯穿整个肿瘤的发病的全过程。

对肿瘤治疗来讲，早期的诊断非常重要。早期诊断，5年生存率会比较高。最近发现超早期诊断，可以在目前病理还没有认为它是肿瘤而诊断出来，5年的生存率无论在国内还是国外都很高。

国内肿瘤的5年生存率大概是美国的一半左右，如果在超早期去诊断，就是在肿瘤的前一个阶段诊断，5年生存率会很高。

超早期的诊断从表观遗传学角度来讲，我们知道一些表观遗传可能在基因上已经发生了一些变化，从这个角度来讲最近我们做的全癌标志物很有意思，它确实在肿瘤的超早期可被检测出来，以宫颈癌为例，低级病变和高级病变都叫癌前病变，但低级病变往往它可以回到正常，而高级病变有很大的概率会变成肿瘤。

我们发现甲基化它其实在高级别病变就已经发生变化，换句话说我们通过这些检测能够在肿瘤还没有发生的时候产生预警，作出诊断可能会非常重要。

另外，有了早期诊断的一些措施以后，药物的开发就更加便利。因为表观遗传学本来就是可逆的，通过定点甲基化将其去掉，或者目前一些表观遗传学药物，比如说一些HDAC、乙酰化酶、去乙酰化酶的抑制剂，另外包含DNA甲基化、去甲基化酶，已经作为药物在MDS骨髓增生异常综合征等疾病中得到应用。

从疾病的早期诊断角度我们可能要做更多的工作，另外从治疗角度我觉得做的工作会更多。我们希望有更多的方法和技术用于疾病的早期诊断，同时也用于疾病的一些治疗。

问：目前，有很多药企在开发表观遗传学方面的药物，这方面您能介绍一下吗？

于文强：从表观药物来讲，基因甲基化的药物，如甲基化酶的一些抑制剂，它是一个全基因组去甲基化。未来的方向我觉得定点去甲基化是一个方向。

另外组蛋白修饰这一块包含施扬老师发现的LSD1，还有组蛋白一些甲基化酶、去甲基化酶、乙酰化酶、去乙酰化酶等各种酶，其中针对甲基化酶、去甲基化酶这些靶点的药物在开发中，应该还没有一个药物上市。

但乙酰化酶、去乙酰化酶这些药物，它确实在临床中得到应用，将来定点甲基化或去甲基化药物可能会更有意义。

另外一方面，RNA药物有很多公司在做，比如说siRNA分子的出现，大家当时觉得siRNA可以做成药物，但经过长时间发现有非常多的问题。

在RNA疫苗出现后，这个问题实际上是解决了，所以RNA药物最近非常火。最早我们用化合药物最佳的方式就是小分子药物筛来筛去，弄一个疾病筛，RNA药物则与之不同。另外重要的是，蛋白质药物、抗体药物，也要去做很多工作。

小核酸药，我认为它是第三代药物，是未来药物研究的方向。这是因为小核酸药物，最简单方式就是配对碱基，配对的方式无非是找到很好的靶点，然后通过递送。所以我觉得小核酸药物可能在未来是非常重要的方向，对很多疾病来讲，我相信我们国内新兴的产业、国内科学家、产业界是能够抓住这些目前很好的风口，可以去做很多的东西。

表观遗传学在我国是开展得比较早的几个新兴领域之一，在国际上并不处于劣势的地位。如果我们去做的话，一点不比国外差。所以这一块希望大家投入更多的研发在小核酸药物上，更多关注它的发展，也许我们能做出一款具备中国特色的、对某些疾病非常有效的药物来。

本文为科普中国·星空计划扶持作品

受访人：于文强 复旦大学生物医学研究院研究员

采访人：叶水送 深究科学主编

审校：陶宁 中科院生物物理研究所 副研究员

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司

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