能治疗癌症的 除了放疗、化疗……还有光！

作者：赵国辉（中国科学院上海光学精密机械研究所）

文章来源于科学大院公众号（ID：kexuedayuan）

治疗癌症？你大概会想到手术、放疗、化疗和免疫治疗等方法，不过，你知道吗，“光”也能对付癌症！

光动力疗法是一项问世于二十世纪70年代末，并在近几年得到迅猛发展的选择性治疗新技术。该疗法拥有创伤小，选择性好且毒性低，无耐药性的优点。

图1 双光子动力学疗法（图片来源：上海东方卫视）

实现深层肿瘤的光学成像与诊疗一直是生物医学和光学等交叉学科研究领域科研人员的努力方向。中科院上海光机所同香港科技大学合作，近期在双光子光动力治疗研究中，利用800nm飞秒激光实现了小鼠深度肿瘤诊疗，为深层组织肿瘤治疗提供了新的诊疗方案。相关论文”AlPcS-loaded gold nanobipyramids with high two-photon efficiency for photodynamic therapy in vivo”发表在学术期刊Nanoscale上（想看论文请戳“阅读原文”）。

三步看懂光动力疗法

光动力疗法是利用光敏剂、激光和氧分子三种要素治疗肿瘤的一种全新方法。看到这里，你脑袋中是不是有一大堆的疑问：双光子是什么？光敏剂又是什么？它们究竟怎样治疗肿瘤的呢？

双光子：单位光敏剂被激光激发时，需要两个光子同时参与反应。

光敏剂：在光动力治疗过程中可以吸收光子并把能量传递给氧分子的化合物，它相当于传递能量的中介机构。

双光子动力学疗法治疗肿瘤主要分为三步（动图由作者绘制）：

第一步，精准识别肿瘤细胞。这一步主要由光敏剂与光敏剂递送载体共同完成。光敏剂递送载体就像是一辆与光敏剂相匹配的运输车，将光敏剂运送到目标位置。目前相对高效准确的方式是在载体表面或光敏剂上修饰靶向分子，可以与肿瘤细胞表面的受体进行结合而不会与正常细胞结合，进而通过内吞功能进入肿瘤细胞。

作者绘制

第二步，激光照射标记区。当没有光照射时，光敏剂具有很好的暗稳定性，会“安静”的待在肿瘤细胞内部，基本不会产生毒副作用。而当激光照射到肿瘤组织时，负载光敏剂的递送载体会被两个光子所激发到达单线态，通过系间窜跃到达三线态，因为在三线态的寿命较长，可以与周围的氧气、水等发生反应产生单线态氧、超氧根离子、自由基等活性物质，这些活性物质具有强氧化性或强还原性。

作者绘制

第三步，消灭肿瘤细胞。活性氧消灭癌细胞的途径主要有三种：一种是破坏肿瘤组织附近的微血管，引起病灶血供不足，间接导致肿瘤细胞死亡；另一种是可以与细胞内蛋白、DNA、脂质等结合使细胞失活导致肿瘤细胞凋亡、坏死或自体吞噬；还有一种方式是局部诱发非特异性应急炎性反应以及后期的一系列免疫反应，对于抑制和破坏肿瘤具有持续性的系统效应。

作者绘制

如何解决两大难题？

目前，基于光动力学疗法的光敏剂已投入临床使用。比如：光敏剂苯并卟啉衍生物单酸在 2000 年被美国食品与药品监督管理局 (FDA) 批准用于癌症和视网膜黄斑变性的临床治疗；我国第二军医大学研制的血卟啉单甲醚也已经上市，被批准用于鲜红斑痣的临床治疗。

但是，光动力疗法的临床应用目前局限于皮肤疾病或者浅表肿瘤。该疗法存在的不足之处主要是：1. 光敏剂对肿瘤组织缺乏足够的靶向性以及光毒性等缺陷；所谓光毒性是指光动力治疗结束后，光敏剂无法立即代谢排出体外，当病人接触太阳光、日光灯等光线时，滞留在正常组织内的光敏剂依然可以进行光动力治疗，破坏正常细胞，产生光毒性；2. 由于光敏剂需要与光发生反应，而光在人体组织的穿透能力较差，所以很难进行深层治疗。

这次，上海光机所在光动力疗法研究方面主要解决了光穿透能力差的难题。

他们设计并试用了新型金纳米双锥体来负载光敏剂。

金纳米双锥体具有化学惰性和很小的生物毒性，更强的局部电场增强和极高的双光子截面作用。其双光子作用截面比光敏剂本身要高几个数量级，可以更高效地将能量转移到附着的光敏剂上，间接地使氧分子敏化，产生更多的活性氧。

为了能够使光线到达更深入的部位，他们采用生物光学窗口（ 即光在生物组织内穿透深度达到最大值的波长区间）的800nm的飞秒脉冲激光照射被标记的部位，同时该波长的激光对正常组织和细胞也具有较小的光毒性。

双光子治癌 效果到底怎么样？

这种疗法对治疗深层的癌症究竟有没有作用？还是用实验数据来说话吧。

实验人员建立了小鼠肿瘤模型。肿瘤生长2周，体积达到约100-150mm3的大小时，实验人员将携带肿瘤的小鼠随机分成四组，设置了4组实验：

1. 缓冲溶液(PBS)组；

2. 光敏剂：铝酞菁(AlPcS)组；

3. 光敏剂递送载体：金纳米双锥体(GBP)；

4. 光敏剂与递送载体的复合物(GBP-AlPcS)。

第一组实验作为对照组，其他三组作为实验组。

对四组小鼠分别注射相应的药物，然后在注射后2小时后，用2.8W/cm2的强度进行30分钟的800nm飞秒激光照射。分别在第1天和第9天给小鼠注射药物并照射。治疗后每两天测量体重和肿瘤大小，最终在开始治疗18天后，取出代表性小鼠的肿瘤组织。对比疗法的肿瘤治疗效果以及其对生物体的毒副作用。

实验结果如下图所示：

图2 小鼠体重与肿瘤体积随时间的变化（图片来源：论文）

图3 四组实验后肿瘤的状态（图片来源：论文）

结果表明：第4组存在明显的肿瘤生长抑制。图2-A表明，所有组的体重呈现适度增长，存活率为100％，说明选用的治疗诊断剂没有明显的急性毒性。图2-B趋势显示在800nm fs照射下的GBP-AlPcS对肿瘤的生长抑制效果是显著的。图3观察到第4组小鼠肿瘤部位出现明显的出血性损伤，意味着有效的肿瘤抑制作用。而在研究期间，第1和2组中的肿瘤显著生长，表明单独的光照射和单独的AlPcS注射都不能抑制肿瘤生长。

此实验表明GBP-AlPcS治疗诊断剂没有明显的急性毒性，而且能明显抑制体内深部组织肿瘤的生长。

为了进一步了解各种方法的治疗效果，对各组被治疗小鼠肿瘤组织，以及心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏器官分别进行处理观察，实验结果分别如图4、图5所示：

图4 各实验组肿瘤切片的细胞形态（上）与细胞凋亡（下）（图片来源：论文）

图5 来自实验小鼠的主要器官的染色图像（图片来源：论文）

如图4所示，仅在具有GBP-AlPcS治疗的肿瘤中观察到明显广泛的肿瘤坏死。在GBP治疗组中，散发的坏死区域被恶性细胞包围，并伴有核异型。这可能是由于fs激光照射下GBP的光热效应。在PBS-和游离的AlPcS处理组中，H＆E和TUNEL染色切片未显示任何明显的肿瘤坏死。结果表明，GBP-AlPcS可用作高效的双光子动力学治疗药剂。

如图5表明，药物包括游离AlPcS，GBP和GBP- AlPcS治疗，对包括心脏，肝脏，脾脏，肺脏和肾脏在内的正常组织没有显著损伤，代表此疗法对正常组织没有可观测到的副作用或毒性。

未来：穿透力+高精准度都需要！

复合物GBP-AlPcS具有从概念验证到真实临床实践的临床转化的巨大潜力，实验结果表明该系统具有改善传统光动力疗法的治疗深度和精确度。

下一步研究计划中，研究人员将寻找穿透力更强的光源以及与之匹配的合适的光敏剂，力求在肿瘤治疗中同时实现穿透力和高精准度。

未来，癌症可能真的能实现“一扫而光”！

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