辣椒、薄荷如何赢得“舌尖上的诺奖”？

2021年诺贝尔生理学或医学奖授予发现了温度与触觉感受器的两位科学家。从人们习以为常的感觉中，他们如何开辟出崭新研究领域？

吃火锅的时候，你的嘴巴是怎么感受到辣和烫的？天气渐寒，你又是如何感受到凉意的？其实，这都是人体的触觉在作祟。

无论是对触摸，还是温度的感知，人们都已经习以为常。但在戴维·朱利叶斯(David Julius)和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian) 两位科学家看来，这是一片崭新的研究领域。

今年的诺贝尔生理或医学奖刚刚授予这两位科学家，表彰他们发现了温度与触觉受体，为我们打开了知识的大门。人类对热、冷和触觉的感知能力对生存至关重要，这也是人类与周围世界互动的基础。如果没有触觉，我们就不知道自己是否“脚踏实地”；如果感受不到温度，就可能置身危险的环境而不自知。

▲朱利叶斯(左)和帕塔普蒂安（图片来源：诺奖官网）

“想像一个夏天早晨，你赤脚走在田野间。你可以感受到太阳的温暖、晨露的冰凉、夏天的微风徐徐，以及脚下青草的触感。”诺奖官网提到。两位科学家的研究不仅解释了外界的这些热、冷和触摸如何在人类的神经系统中启动信号，还可被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛。

辣椒，开启冷热感受的“通道”其实，科学家早已证明了神经细胞是高度专门化的，可用于识别和传导不同类型的刺激。1944年的诺贝尔生理学或医学奖获得者约瑟夫·厄兰格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加瑟（Herbert Gasser）就发现，不同类型的感觉神经纤维可对不同的刺激作出反应，例如对疼痛和非疼痛触摸的反应。

但是，人们对神经系统如何感知和解释周围环境的理解，始终包含一个根本未解决的问题：物理的温度和机械刺激，是如何转化为神经电脉冲的？

上世纪九十年代，擅长受体克隆的戴维·朱利叶斯对躯体感受与疼痛的分子机制产生兴趣。朱利叶斯和团队中一位博士后迈克尔·卡特林纳（Michael Caterina）经过艰苦搜索，于1997年发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。进一步的实验表明，该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这一新发现的辣椒素受体后来被命名为TRPV1。

▲我们对温度和压力的感知，都依靠离子通道蛋白（图片来源：诺奖官网）

离子通道是什么？我们之所以对不同的刺激有不同的反应，正是依赖于神经细胞膜上的离子通道，这些通道的开和闭，影响着细胞内外离子的进出，进而影响细胞膜电位。

正常的细胞膜维持着“外正内负”的电位差，如果有大量阳离子流入或者阴离子流出，就会导致细胞膜电位的变化，这种电位变化达到一定水平，就将诱发神经冲动，最终在大脑皮层产生“感觉”。

当朱利叶斯研究TRPV1蛋白对热的反应能力时，他意识到：他们发现了一种热感受器，这种感受器在可以被43℃以上的高温激活。

▲辣椒素引起“热”的错觉

这是第一个被发现的温度敏感性离子通道。这一发现首次证实了辣椒素等天然化学物质刺激与温度等物理刺激，都可通过细胞膜上TRPV1通道转化为电信号，使我们能够了解温度差异如何在神经系统中产生电信号，更新了我们对躯体感受的认知。

▲TRPV1蛋白结构图。高温能够使其激活，而一些蜘蛛毒素（如图上方紫色分子）和辣椒素类分子（如图中红色小分子）也能使其激活，进而产生“灼热”的感觉（图片来源：quanta）

从那之后，科学家们又发现了至少8个对冷热有反应的TRP通道。例如，朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安(Ardem Patapoutian)的团队分别独立确认了TRPM8是一种会对薄荷醇和寒冷产生反应的分子，该通道能被8℃~28℃的无害低温激活。

▲2017年的一项研究发现，由于TRPM8的突变，仓鼠和松鼠类动物对冷环境不敏感（图片来源：《Cell Reports》）

2003年，朱利叶斯团队又发现了可被芥末油激活的冷觉感受通道TRPA1，它也能被超低温（

最近还有研究把TRPA1称为“咳嗽的开关”：研究人员利用香烟烟雾中的丙烯醛等物质进行试验，发现无论老鼠还是志愿者，吸入这些物质后都会咳嗽，且吸入量越大，咳嗽越厉害。但如果用药物抑制体内的TRPA1受体，他们的咳嗽程度就会明显减轻。

▲科学家借助各种产生“辛辣”或“凉爽”感受的天然成分，找到了多种对冷热有反应的TRP通道（图片来源：《Membranes》）

有趣的是，该领域的许多发现，都离不开厨房里司空见惯的调味品。朱利叶斯在接受诺奖委员会电话采访时感慨，“能够开展相关研究，是因为我们开始在自然世界找寻（线索）。”

▲朱利叶斯团队发现的几个关键TRP蛋白，都与调味品的成分有相互作用（图片来源：iBiology.org）

探索“压力”的秘密帕塔普蒂安与朱利叶斯几乎同时在研究触觉受体的问题。在发现了薄荷素、芥末油受体后，他决定对更具挑战性的机械力受体的寻找发起冲击。

机械力受体的研究极其困难，一是需要找到合适的刺激方式，二是很难记录产生的微弱电流。研究过程中，帕塔普蒂安寻找到一种可在实验室培养皿中生长的胶质瘤细胞系的细胞，这些细胞通过产生电信号来响应轻触带来的压力变化。

▲对细胞膜表面施加压力，将使一些离子通道开启（图片来源：诺奖官网）

研究团队从人类的2万多个编码基因中挑选出300多个在该种细胞中高表达的候选基因，然后培养敲除这些基因的细胞。接着对样本们进行测试，寻找缺失时会导致细胞失去感应电流的基因。

经过艰苦的研究，帕塔普蒂安和同事成功地识别出了一个基因，对该基因的敲除使细胞对微管的轻戳不敏感。他们发现了一种全新的、完全未知的力敏离子通道，并将其命名为PIEZO1，这个词来源于希腊语“压力”（piesi）。

▲3D打印的PIEZO跨膜通道蛋白模型（图片来源：帕塔普蒂安）

随后，通过与PIEZO1的序列相似性，他们又发现了第二种基因，并将其命名为PIEZO2。科学家发现感觉神经元表达了高水平的PIEZO2，进一步地研究证实，通过对细胞膜施加压力，可直接激活PIEZO1和PIEZO2离子通道。

PIEZO通道蛋白的发现，打开了力学生物学的大门，这是一个与生物学、工程学和物理学交叉的新兴科学领域，侧重于研究细胞和组织的物理作用力和力学特性的变化如何对健康和疾病造成影响。研究发现，PIEZO通道蛋白不仅对触觉十分重要，还能通过分布在血管和肺部的神经末梢感知压力，影响红细胞体积、血管生理，其异常会引发多种人类遗传疾病。

帕塔博蒂安在接受采访时曾表示，他的研究生涯中也曾经历过很长一段时间进展缓慢的阶段，他甚至曾经想过转行。但幸好他“抗住压力”坚持了下来。“这是一段非常迷人的旅程，PIEZO通道蛋白带我们从生物学和病理生理学，接下来又会带着我们前往新的未知的领域。”

▲从网红菜肴中，帕塔博蒂安能看出PIEZO蛋白的样子

诺奖发现“触手可及”的医疗前景发现辣椒素受体TRPV1的发现，证实了辣不是一种味觉，而是一种痛觉。随后，“辣椒镇痛”的奥秘浮出水面：研究发现，TRPV1的离子通道性质在被持续激活时，阳离子将不断地涌入细胞，细胞出于自身保护便会反馈性地关闭TRPV1通道，并使伤害性感受神经元对辣椒素甚至其他伤害性刺激“脱敏”，减少痛觉信号的产生，由此抑制疼痛感受。

抓住TRPV1受体与镇痛的关系后，科学家们也在探索其作治疗多种慢性疼痛的新的重要药物靶标。其实，早在80年代后期，消费级的低剂量辣椒素药膏就已经出现，但疗效甚微。2009年，疼痛研究者们为慢性神经痛患者研发出了一种辣椒素浓度更高的贴剂，里面含有8%的辣椒素，浓度是最原始的辣椒素膏的100多倍，疗效也比以前的药膏更好了。

▲8%高浓度辣椒素贴剂在欧洲和美国已被批准用于治疗某些类型的神经痛（图片来源：《Therapeutic Advances in Neurological Disorders》）

朱利叶斯团队在发现TRP家族的更多通道蛋白后，与华人科学家程亦凡的实验室合作，解析了多种TRP蛋白的三维结构。随后，他们利用基因敲除技术等方法，探究了这些蛋白质的结构与功能之间的联系。这为未来科学家开发靶向药物提供了借鉴。

研究者还发现，TRPV1对炎症过程中产生的化学物质非常敏感，这也有助于未来解决癌症疼痛和其他疾病的治疗。也就是说，在查清病因后通过药物抑制住相关的离子通道，就可缓解某些类型的慢性疼痛。

另一方面，作为自主神经系统感觉神经元中的压力感受器，PIEZO蛋白的发现也给高血压患者带来了福音——压力感受器反射功能障碍的患者，通常会出现体位性低血压，即站立时出现血压严重下降，从而导致头晕甚至昏厥。压力感受器功能受损，还可能导致心肌梗死和心力衰竭患者的心律失常和早期死亡。

▲动脉压力感受器通过表达PIEZO1和PIEZO2受体感觉神经持续监测动脉血压

尽管动脉压力感受器反射这个概念在80多年前就开始被描述，但此前人们对“血压变化如何转化为神经传导的电信号”这个问题始终是“摸不着”头脑。

研究发现， PIEZO1在人体心血管系统中显著表达，而PIEZO2是人类“本体感觉”的关键分子，“本体感觉”让我们感知自己的身体在空间中的位置，对于一个人的站立、行走甚至在黑暗中做各种动作都有着重要的作用。

▲PIEZO2对人类“本体感觉”十分关键（图片来源： kavliprize.org）

尽管目前仍处于基础研究阶段，但压力感受器相关的研究，为开发激活压电通道以抑制过度交感神经活动的新药提供了基础。除此之外，帕塔博蒂安团队还发现，血液中的红细胞能感知压力并变换细胞的体积；免疫细胞上的相关受体能调节血液中的铁含量。也就是说，PIEZO受体在免疫治疗方面或许会有所突破。

参考资料：

[1]Waxman SG, Zamponi GW. Regulating excitability of peripheral afferents: emerging ion channel targets. Nat Neurosci. 2014;17(2):153-163. doi:10.1038/nn.3602

[2]Stevens RM, Ervin J, Nezzer J, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Intraarticular Trans-Capsaicin for Pain Associated With Osteoarthritis of the Knee. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ). 2019;71(9):1524-1533. doi:10.1002/art.40894

[3]被辣成抖M，你却跟我说辣椒能止痛？

https://www.sohu.com/a/328319835_119097

[4]2021诺奖 | 我们如何感知世界？

https://www.163.com/dy/article/GLG48R550511D3CN.html

[5]2021 年诺贝尔生理学或医学奖：以辣椒为钥，解躯体感受之谜

http://www.myzaker.com/article/615ad6a68e9f093f5b2527d7

[6]《Science》发布：百年血压之谜被破解，高血压患者的福音来了！

https://www.cn-healthcare.com/article/20190307/content-515471.html

撰文/记者 赖天莹 丁林 编辑/丁林

出品：科普中央厨房

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