一剂科学 ｜ 科学家把细胞像羊群一样到处赶是想干啥？

普林斯顿大学的研究人员创造了一种设备，该设备使用电场来使细胞像羊群一样成群结队地移动。这段延时视频显示了在显微镜下观察 8 小时的时间内，一层细胞发生了 90 度的旋转

01：训练一支牧羊犬

科学家们早就知道，体内自然发生的电化学信号会影响细胞的迁移、生长和发育——这种现象被称为趋电性。这些行为不像对细胞化学浓度差异做出反应的趋化性那样被理解。现在主要的阻碍是缺乏实用的工具来严格检查细胞对电场的反应。

一种新系统由廉价且现成的部件组装而成，使研究人员能够以可靠和可重复的方式操纵和测量培养细胞的运动。在去年发表于《Cell Systems》上的一篇论文中，普林斯顿团队描述了使用该设备进行组装和初步研究，他们称之为SCHEEPDOG（牧羊犬）装置。

主要作者、博士后研究员汤姆扎伊德尔说，以前用于研究细胞对电场反应的系统“要么是定制的，要么是手工制作的，存在可重复性问题，或者需要制造设备，使它们变得昂贵且许多实验室无法使用。我们想使用快速原型制作方法来制作一个定义明确的设备，可以将其夹在培养皿上。”SCHEEPDOG设备包含两对电极，用于沿水平和垂直轴产生电场，电压水平接近普通的AA电池。

有证据表明，逆转自然电场的方向可以抑制动物模型中的伤口愈合，而放大现有电场可能会改善愈合。

“在单个细胞层面上仍有许多未知的领域需要我们去探索，但群体动态的美妙之处在于，即使你不了解个体的一切，你依然可以在群体层面设计行为以实现实际结果。”

这段延时视频展示了在 8 小时内在一层细胞中进行的程序化圆圈机动。左图，细胞的显微镜图像；中图，他们的移动轨迹；右图，电场方向的变化

“细胞感知到的是一种虚拟角度，这使我们能够对任何复杂的动作进行编程，比如一个完整的圆圈，”科恩说。“这真的很令人惊讶——这是一种惊人的控制水平，我们没想到这是可能的，尤其是在数千个相邻的细胞根据命令执行这些操作的情况下。”

塔夫茨大学再生与发育生物学中心主任迈克尔莱文说，这项研究“增加了人们对细胞对其环境生物电方面反应的认识，它展示了一种技术，不仅可以解决单个细胞响应生物电信号的活动，还可以处理细胞的集体行为，这对于了解物理力如何发挥在我们胚胎发生、再生和癌症中看到的协同作用至关重要。”

细胞→羊，电场装置SCHEEPDOG→牧羊犬，科学家→牧羊人

借助SCHEEPDOG，该团队正在将他们的研究扩展到不同的细胞类型和环境。研究生Gawoon Shim正在研究不同水平的细胞粘附如何影响定向细胞迁移，为受损组织中再生皮肤、血管和神经细胞提供理论基础。

“这是我们可能需要的任何愈合和再生的第一步”，在各种临床背景下，该研究的共同主要作者Shim说。“我们正在学习如何将细胞引导到我们需要它们的地方，然后我们可以弄清楚它们之后要做什么。”

02：解开牵绳

现实生活中伤口愈合时，细胞层面的景象

在之前的初步研究中，他们发现，使用成熟的皮肤细胞不像游行乐队那样以响应电流的速度和精确度移动，而是像一群人与邻居手牵手一样缓慢移动。

成熟的皮肤也带来了另一个问题：一旦细胞的前缘前进，它就会从培养皿上剥离并死亡。“如果你应用的命令与细胞自然'想要'做的事情不同，你就会陷入一场拔河比赛，”科恩说。“结果是组织自己撕裂了自己。”

科恩和Shim怀疑细胞之间的“握手”阻止了组织流畅地遵循电命令。这些握手是称为钙粘蛋白的蛋白质，可将相邻细胞固定在一起。它们使组织具有凝聚力，因此它们可以一起移动，但当细胞没有空间移动时也会造成交通拥堵。

钙粘蛋白需要钙离子来完成它们的连接，因此Shim用不同量的钙培养细胞并测量它们对电刺激的反应。她发现细胞中的钙越少，它们的液体就越多，移动的速度也就越快。“它进行得非常快——我非常惊讶，”Shim 说。

在确定了细胞粘附性的基本规则后，研究人员开发了一种解决细胞粘附性问题的方法。Shim在高钙溶液中生长了一层皮肤细胞，因此它们建立了正常的连接。然后她用一种化学物质处理细胞，这种化学物质可以吸收钙离子以打破细胞握手。当Shim降低钙水平并施加电场时，细胞会按照指令移动。最后，她又恢复了高钙水平以恢复握手，从而形成健康而有凝聚力的皮肤细胞层。

03：让它们吃草

经过改进后的细胞迁移活动

纽约大学数学和生物学教授亚历克斯·莫吉尔纳 (Alex Mogilner) 说：“科恩实验室的这项简洁而令人兴奋的研究得出了一个直观但以前未知的教训：如果细胞的相互凝聚力较弱，则集体迁移的细胞更容易遵循方向线索。这篇论文不仅是基础科学，而且具有深远的生物医学意义...... 大家不仅询问细胞如何做到这一点，还询问我们如何操纵细胞并使它们做得更好。”

接下来，Shim和科恩计划从他们的二维模型转变为 3D 模型。例如，人的皮肤由不同的组织组成，很像一块蛋糕。根据这些技术在 3D 皮肤模型中的工作方式，结果可以表明相同的方法是否适用于实际伤口。许多组织使用钙粘蛋白握手将细胞粘在一起，但还有其他组织保持连接的方式。

这项工作不仅可以用于帮助伤口更快愈合，还可以微调愈合过程以防止紧绷和减少疤痕。

“我们开始使用这种温暖和模糊的方法来设计群体行为，让我们看看组织想要做什么并与之协调。事实证明，这太简单了，”科恩说。“有时，细胞们不想好好听你的。而有时，你只需要改变一下规则。”

参考资料：

[1] Shim G, Devenport D, Cohen D J. Overriding native cell coordination enhances external programming of collective cell migration[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(29).
[2] Zajdel T J, Shim G, Wang L, et al. SCHEEPDOG: programming electric cues to dynamically herd large-scale cell migration[J]. Cell systems, 2020, 10(6): 506-514. e3.
[3] Zajdel T J, Shim G, Cohen D J. Come together: On-chip bioelectric wound closure[J]. Biosensors and Bioelectronics, 2021, 192: 113479.

排版：原能细胞-EAIS

编译：原能细胞-EAIS

监制：原能细胞-Julie

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