河鲀：我们不生产毒素，我们只是毒素的“搬运工”

老餮们提起河鲀想必是又爱又恨。美味是真美味，但是其毒性也是真令人生畏。它比氰化钾毒性还要强上1000多倍，且起效极快，几分钟至几小时内即可置人于死地。

海洋中的河鲀

（图片来源：veer图库）

对河鲀的这种又爱又恨的心思，不独老餮们才有，化学家也深有同感。爱的是，河鲀毒素对神经兴奋具有特异性抑制作用，可以作为一种绝佳的神经阻断剂，在镇痛、麻醉等医学领域堪当大任；恨的是，这玩意合成起来也太难了！1972年，当河鲀毒素分子第一次在实验室里被合成出来的时候，用了足足67个化学反应步骤，好不容易达到了区区1%的收率。如此烦冗的步骤和如此低下的产出，使这条合成路线几乎不具备实际的可用性。

那么，化学家就没辙了吗？当然不会。他们一直在努力减少步骤和提高收率，今年7月，一项发表在《Science》上的研究将河鲀毒素分子的全合成步骤缩短到了22步，且收率达到了11%。这意味着河鲀毒素的合成可以在工业中得到应用，基于河鲀毒素的新型药物开发也将成为可能。

甲之砒霜，乙之蜜糖

河鲀为什么会携带如此剧毒呢？河鲀毒素虽见于河鲀体内，真正来源却不是河鲀。河鲀的毒素主要来自它们食用的微生物（也来自共生、感染的细菌）。换句话说，河鲀的毒有不少也是吃进去的。河鲀毒素也出现在同样以这些微生物为食的其他动物——如海星、海螺、蟾蜍等——身上。只不过，这些动物体内有一套完善的“防毒”机制，所以同样是毒从口入，它们吃了就啥事儿没有。

剧毒的河鲀

（图片来源：veer图库）

如果是人类食用河鲀毒素，就没这么幸运了。这种毒素进入人体之后，会迅速作用于神经末梢和神经中枢，阻断神经细胞膜上的钠离子通道，阻碍神经传导，从而引起神经麻痹致人死亡。

毒性如此之烈，倒显得它神秘了起来，人们不禁好奇：具有如此剧毒的分子，到底长什么样啊？

在河鲀毒性为人所知的初期，受限于分析手段的不够完善，河鲀毒素的分子结构一直是个谜。早在1909年，就有日本学者对河鲀鱼卵的毒性成分进行了描述，并以河鲀的拉丁学名Tetraodontidae为其命名为河鲀毒素（Tetrodotoxin，简称TTX）。1938年，科学家首次从河鲀体内提取出了较纯的毒性成分。之后的几十年里，人们对河鲀毒素一直只知其名不知其结构。直到上世纪50年代，河鲀毒素的单体结晶才被分离出来，又过了十几年，到了1964年，在京都的一次国际会议上，日本东京大学的Tsuda Kyosuke、名古屋大学的Hirata Yoshimasa和美国哈佛大学的Woodward三个研究团队同时报告了河鲀毒素的正确结构，河鲀毒素的真面目才终于浮出水面。

河鲀毒素分子的化学式为C11H17O8N3，分子量为319.27，并不算是一个很大的分子。这下，化学家和生物学家更感兴趣了：这个小东西，个头不大，能耐不小啊！是值得好好研究研究嘛！

所谓“甲之砒霜，乙之蜜糖”，河鲀毒素这种东西，表面上看是一种夺命毒药，用对了地方却能产生“以毒攻毒”的奇效。

由于河鲀毒素能选择性地与神经细胞膜表面的钠离子通道受体结合，从而阻滞动作电位，抑制神经兴奋的传导，因此，人们可以利用它合成一系列控制神经细胞膜作用机制的药物，调节神经细胞的“沉默”和“兴奋”，起到镇痛、麻醉、镇静等作用。不仅如此，河鲀毒素还可以作为戒毒良药，1998年，加拿大一家公司就利用河鲀毒素成功研制出一种名为tetrodin的戒毒新药，可谓“以毒攻毒”的一大创举。

化学家头大的时候，没有一个官能团是无辜的

我们常常在生物界寻找一些能替代合成化学品的天然物质，因为它们常常具有妙手天成的精巧结构和特定功能，我们就可以利用这些特点实现讨巧的目的。例如，生物酶可以作为一种巧妙的催化剂，它精准、高效，催化活性和选择性都碾压实验室里费尽心思合成出来的一大波催化剂产品；又如，mRNA技术可以利用RNA对蛋白质的调控机制去制造想要的蛋白质分子，省去车间里一步步生产的麻烦事。这些工作的思路都是用“天然的东西”替代“人工合成的东西”，而TTX的合成跟这种常规思路其实有点“反着来”的意思——它是要用“人工的”方法，复刻TTX这种“天然的”神经毒素。更何况，TTX的合成难度着实不小。

TXX分子结构图

TTX是一个看起来颇有些眼花缭乱的分子。其实，分子的碳骨架并不复杂，只是一个环己烷外加C1、C2侧链，但与之形成鲜明对比的，是上面密密麻麻的官能团。

首先，上图中最右边带有氮原子的部分，叫作胍基。胍基是TTX具有剧毒的“元凶”，因为它在生理pH值下会带上正电，并与钠离子通道受体蛋白上带有负电的基团相互作用；

顺着胍基往中心处捋，你会看到一个笼子似的结构（也就是由两个六元环交错而成的部分），这是一个二氧杂环金刚烷，也是TTX的核心结构；

这个“笼子”里里外外还有好多个羟基，也给分子增添了许多复杂性，其中胍基附近的那几个羟基也不是什么好东西，它们会以氢键形式与钠离子通道的受体结合，可以说是产生剧毒的“帮凶”。统统算下来，整个分子具有4个环和9个相邻的立体中心。

化学家头大的时候，没有一个官能团是无辜的。官能团的密集程度再加上高度的立体特异性，使得TTX的合成十分不易，也因此，TTX在合成化学领域的江湖地位很高，一直被化学家视作极富有挑战性的研究目标。

第一个挑战成功的，是日本名古屋大学的Kishi和Fukuyama，他们在1972年首次报道了河鲀毒素消旋体的全合成，这是有机合成的里程碑式成就，之后30余年都无人超越。经历了30多年的停滞之后，从2003年开始，TTX的全合成迎来了快速发展，多个研究团队提供了多种多样的合成路线，也将合成策略不断优化。但是，TTX全合成的效率、收率和选择性一直不尽如人意。

盘一盘这条简洁高效的新路线

直到今年7月，一支由德国、美国、日本科学家组成的联合团队在《Science》上发表了这条全新的TTX全合成路线，他们以一种葡萄糖衍生物为起始原料，只需要22步就可以得到TTX——首先在简洁性上就赢了。简洁性的另一面就是实用性和经济性，这意味着我们所想的那些河鲀毒素的妙用，像是拿它来做麻醉剂、做戒毒“神药”等等，都将有可能成为现实。

如同众多经典的全合成设计一样，这条路线也有惊艳的巧思与充满设计感的转化。当然，尽管说反应步骤被“大幅”缩减到了“只”需22步，在门外汉看来，仍然有些云里雾里。好在，研究团队在论文中把这22步归纳成了4个大步骤，并且按照结果导向、逆向推演的方式阐述了他们的合成策略。

如果我们把这条TTX合成路线比作工厂里一条生产线上的4个车间，那么，最后一个车间的产物就应该是TTX。倒推过来，进入第4个车间的反应物是炔基异恶唑烷（用1表示），它在第4车间进行的是氧化反应——当然，1作为第4车间的反应物，同时也是第3车间的产物了。

下面倒推到第3车间。要想在第3车间的尾端得到1，可以让双环异恶唑啉（用2表示）作为反应物进入该车间，进行炔基亲核加成反应。

接下来就是怎么在第2车间得到2的问题。在第2车间，硝基甲烷是一个关键角色，我们可以理解为它早早就待在第3车间里，只等3一进来，就可以与之发生分子内1,3环加成反应，进而得到2。所以说，第2车间的反应物和产物就分别是3和2。

虽然3看上去已经可以作为一条完整的合成路线的起点了，但是，研究团队发现了一个比3更合适的起始原料——一种葡萄糖衍生物（用4表示）。以4为起始原料完成这条路线的话，所有的碳和两个立体中心将全程保留，这样后续几个车间的工作量会稍微小一点，难度也低一些。那么，在第1车间，发生的就是从4到3的转化了。

至此，这条全新的TTX全合成路线就算是盘完了，它以22步反应、11%的收率创下了史上路线最短、效率最高的纪录。那么，它能派上什么用场呢？

首先，它的高效性使其有了在工业上投入应用的价值，可以为基于河鲀毒素的新型药物的开发奠定基础。另外，河鲀毒素其实还有一系列类似物，把这条路线稍加改动，也可以用于合成其他难以获得的河鲀毒素类似物。再说了，河鲀毒素在生物学、生态学、毒理学、神经科学等诸多领域还有很多值得深挖的东西，这项工作没准儿又能为其他领域的研究提供灵感呢！

出品：科普中国

作者：顾淼飞（科学画报）

监制：中国科普博览

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